Rola endokanabinoidów w mechanizmie kontroli motywacji wrażliwym na procesy zapalne

Według badań Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) w
placówkach podstawowej opieki zdrowotnej na całym świecie, około jedna piąta wszystkich pacjentów
cierpi z powodu uporczywego przewlekłego bólu i jest czterokrotnie bardziej narażona na współistnienie
depresji niż pacjenci podstawowej opieki zdrowotnej nie doświadczajacy bólu. Współwystępowanie bólu
przewlekłego i depresji jest konsekwentnie powiązane z gorszym rokowaniem i większym ryzykiem
niepełnosprawności u pacjentów w porównaniu do pacjentów cierpiących na każdą z tych chorób osobno.
Ponadto wystepuje zwiekszone ryzyko samobójstwa u pacjentów z bólem przewlekłym. Najnowsze odkrycia
wskazują na istotną rolę stanu zapalnego w rozwoju depresji. Dlatego zmierzamy zbadać występowanie
objawów podobnych do depresji w zwierzęcym modelu bólu przewleklego tj. bólu związanego ze
wyrodnieniową chorobą stawów (zwaną osteoartrozą, OA), ze szczególnym uwzględnieniem zmian w
poziomie neuroprzekaźników i zmian neurozapalnych.
Do tej pory depresja była postrzegana jako odizolowane zaburzenie psychiczne, wywołane zarówno przez
czynniki genetyczne jak i środowiskowe. Uważano też, że obnizenie poziomu serotoniny, noradrenaliny i
dopaminy jest bezpośrednio odpowiedzialne za objawy obserwowane u osób z depresją. Jednak
podobieństwo objawów przeziębienia i bardzo częste współistnienie chorób przewlekłych i depresji pozwala
postulować, że czynniki zapalne mogą powodować powyzsze zmiany. Rzeczywiście, naukowcy odkryli
podwyższone poziomy białek prozapalnych we krwi pacjentów z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi
(ang. Major depressive disorder, MDD). Ponadto leczenie cytokinami zapalnymi (na przykład w
przewlekłym zapaleniu wątroby) prowadzi do wystąpienia depresji u około 30% pacjentów. Dalsze dowody
pochodzą ze zwierzęcych modeli depresji, w których obserwowao wzrost czynników zapalnych zarówno we
krwi, jak i mózgu. Ponadto w zwierzęcych modelach depresji rozwijają się również objawy bólu
przewlekłego, a mianowicie przeczulica bólowa (nadmierna wrażliwość na ból) i allodynia (uczucie bólu w
odpowiedzi na bodźce, które normalnie nie wywołują bólu). Dlatego w następnym kroku badan zamierzamy
zidentyfikować odpowiednie biomarkery w poszukiwaniu cząsteczek związanych z rozwojem bólu
przewlekłego i depresji.
Opis badań: W naszym projekcie chcielibyśmy odpowiedzieć na pytanie: jak choroba zwyrodnieniowa
stawów wpływa na czynniki zapalne i poziomy neuroprzekaźników w mózgu oraz czy i jak są one ze sobą
powiązane? Aby odpowiedzieć na to pytanie, ocenimy zachowanie depresyjne i lękowe w zwierzęcym
modelu choroby zwyrodnieniowej stawów; następnie zmierzymy poziomy neuroprzekaźników w mózgu i
czynniki zapalne zarówno we krwi, jak i w mózgu. Ponadto chcielibyśmy przeciwdziałać objawom bólu i
depresji poprzez ukierunkowanie terapii na system endokanabinoidowy (ang. Endocannabinoid system,
ECS), który oddziałuje zarówno na układ odpornościowy, jak i nerwowy. My i inni badacze wierzymy, że
utrzymanie homeostazy jest podstawową rolą ECS. ECS obejmuje trzy podstawowe składniki:
endokanabinoidy, receptory i enzymy. W badaniach skupimy się tym na ostatnim elemencie. Wykorzystanie
najnowszych odkryć polifarmakologii nie tylko będzie ukierunkowane na degradację endokanabinoidów
poprzez zatrzymanie ich hydrolizy (podnosząc w ten sposób endogennie wytwarzane endokanabinoidy), ale
jednocześnie wytłumimy działanie prozapalnych prostaglandyn, powstajacych w wyniku hydrolizy
niektorych endokanabinoidów, te dwa cele osiagniemy za pomocą jednego leku.
Dogmat dotyczacy integralności układu immunologicznego i układu nerwowego zmienił się zaledwie
dziesięć lat temu. Z najnowszych badań wynika, że istnieje związek pomiędzy profilem mikrobiologicznym
jelit, a strukturą i funkcjonowaniem naszego mózgu, co przekłada się na reakcje emocjonalne. Poruszany
szeroko w ostatnich latach wpływ mikrobiomu jelit człowieka w fizjologii i patologii zachęcił nas do
zbadnia zależnosci między składem mikroflory jelitowej a depresją spowodowaną przewlekłym bólem.
Wybór tematu badań: Współwystępowanie bólu przewlekłego i depresji jest konsekwentnie związane z
gorszym rokowaniem i większą niepełnosprawnością u pacjentów w porównaniu z osobnikami cierpiącymi
na każdą chorobę osobno. Koszt finansowy tych zaburzeń szacowany jest w miliardach, podczas gdy skutki
psychologiczne i społeczne są niemożliwe do oszacowania. Wiąże sie to rownież z kosztami finansowymi
ponoszonymi przez pacjentów i cale społeczeństwo. Mimo że badania w tym zakresie ewoluowały w ciągu
ostatniej dekady, konieczne jest wzmożenie wysiłków, w celu zrozumienia biologicznych podstaw bólu
przewlekłego i depresji, jednocześnie rzucając światło na konsekwencje leczenia tych dwóch
wyniszczających chorób.
Oczekiwane wyniki: Proponowane przez nas kompleksowe podejście badawcze może dostarczyć informacji
na temat markerów OA i ich przydatności w proponowaniu nowego schematu leczenia. Dostarczymy nowe
dowody na temat skuteczności polifarmakologii, co może doprowadzić do opracowania nowej terapii w
leczeniu bólu i depresji jednocześnie jako chorób współistniejących.