Identyfikacja nowej funkcji receptora histaminowego H3 w analgezji i hiperalgezji wywołanej opioidami: badania w kierunku innowacyjnych terapii bólu przewlekłego

Ból przewlekły jest poważnym problemem zdrowotnym w populacji globalnej, który znacząco
wpływa na stan zdrowia i jakość życia pacjentów, co stanowi poważny problem kliniczny, społeczny i
ekonomiczny. W krajach Unii Europejskiej na leczenie przewlekłego bólu wydaje się rocznie 300
miliardów euro. Badania potwierdziły, że ból i choroby związane z bólem, są główną przyczyną
niepełnosprawności na świecie. Ból neuropatyczny to zaburzenie spowodowane uszkodzeniami lub
chorobami somatosensorycznego układu nerwowego, podczas którego ból traci swoją funkcję ochronną
i adaptacyjną, i paradoksalnie prowadzi do zwiększonej wrażliwości. Obecnie nie ma w klinice leku,
który wykazywałby długoterminową skuteczności. Ponadto, ten rodzaj bólu jest uznawany za
szczególnie trudny do leczenia. Dane epidemiologiczne wykazały, że ból neuropatyczy dotyczy 6,9-
10% populacji, dotykając częściej kobiet (8%) niż mężczyzn (5,7%). Pomimo większego zrozumienia
tej patologii, 40% pacjentów nie osiąga zadowalającej ulgi w bólu. Dlatego terapie farmakologiczne
tego schorzenia są uważane za niezaspokojoną potrzebę medyczną.
Pomimo postępów w zrozumieniu mechanizmów leżących u podstaw bólu neuropatycznego,
skuteczne terapie pozostają nieuchwytne, a opioidy nadal dominują w zapobieganiu bólu, pomimo
poważnych skutków ubocznych, wśród których są hiperalgezja wywołana opioidami (OIH), tolerancja,
depresja oddechowa, hiperlokomocja czy ośrodkowy bezdech senny. OIH to stan zwiększonej
nocycepcji obserwowany po podaniu opioidów, co stanowi poważny problemem klinicznym o wciąż
nieznanym mechanizmie. Słabo kontrolowany ból przewlekły powoduje eskalację stosowania leków
opioidowych. Dane z ostatnich lat podkreślają zwiększone ryzyko zgonu z powodu przedawkowania
związanego z terapią bólu opartą na opioidach. Jednak sytuacja stała się jeszcze bardziej alarmująca w
czasie pandemii COVID-19, kiedy wzrost przedawkowania opioidów przypisano ograniczonemu
dostępowi do systemu opieki zdrowotnej. Co więcej, potencjalnie śmiertelne skutki uboczne związane
z opioidami mogą ograniczać stosowanie ich jako leków przeciwbólowych, co skutkuje
niewystarczającym leczeniem bólu. Dlatego rozwój w tej dziedzinie jest kluczowy dla zrozumienia
mechanizmu przejścia opioidów z leków przeciwbólowych na „leki” pro-bólowe, ze szkodliwymi
skutkami ubocznymi.
Nasze ostatnie wyniki wskazują, że receptor histaminowy 3 (H3R) jest obiecującym celem badań
nad nowymi lekami przeciwbólowymi w terapii bólu neuropatycznego. Odkryliśmy, że antagoniści H3R
mają silne działanie przeciwbólowe. Co ciekawe, farmakologiczna blokada H3R powodowała silniejszą
ulgę w bólu u samic neuropatycznych. Ponadto nasze badania farmakologiczne wykazały, że antagonista
H3R nasilał analgezję morfinową. Badania wskazują, że leki działające na różne cele molekularne oraz
za pomocą różnych mechanizmów mogą pomóc ograniczyć zwiększenie dawek opioidów. Stosowane
niższych dawek leków, skutkuje zmniejszeniem skutków ubocznych i zapewnia skuteczną interwencję
farmakologiczną w bólu neuropatycznym i OIH. Wyniki naszych wstępnych badań wykazały, że
klinicznie stosowany lek, pitolisant, wywołał silne działanie przeciwbólowe u myszy neuropatycznych
i zmniejszył hiperlokomocję wywołaną morfiną. Pitolisant (Wakix®, Ozawade®) jest pierwszym
wprowadzonym na rynek antagonistą H3R, stosowanym w terapii narkolepsji i obturacyjnego bezdechu
sennego. W 2023 r. został zatwierdzony u nastolatków i dzieci w leczeniu nadmiernej senności w ciągu
dnia. Pitolisant to substancja o dużym potencjale terapeutycznym, ale obecnie jest bardzo słabo zbadana
w kontekście bólu przewlekłego i analgezji opioidowej.
W przeciwieństwie do poprzednich strategii, nasze podejście wykorzystuje połączenie pitolisantu
z morfiną (klinicznie stosowanym analgetykiem opioidowym). Stosując kompleksowe podejście, łącząc
testy behawioralne (m.in. innowacyjne klatki z badaniami elektrofizjologicznymi i nowymi technikami
molekularnymi (takimi jak obrazowa cytometria masowa i analiza proteomiczna niezależna od danych),
uzupełnią braki w molekularnym mechanizmie działania H3R w bólu neuropatycznym i rozwoju OIH.
Innym nowatorskim podejściem jest zbadanie różnic związanych z płcią w działaniu antagonistów H3R
w przebiegu analgezji i hiperalgezji opioidowej, co pozostaje w pełni niezbadanym problemem.
Wierzymy, że uzyskanie unikalnych wyników wzbogaci naszą wiedzę i stworzy podstawy nowego
podejścia do zwiększania skuteczności opioidów w leczeniu przewlekłego bólu.