Wpływ izomerów optycznych ketaminy na motywację i podejmowanie decyzji u szczurów z wykorzystaniem analizy zachowań opartej na modelach uczenia głębokiego: rola receptorów sigma-1 i dopaminy w brzusznym prążkowiu

Cele projektu
Głównym objawem apatii jest obniżona motywacja, charakteryzująca się mniejszą energią i zaburzonym podejmowaniem decyzji opartych na wysiłku. Apatia często współwystępuje z depresją, chorobami neurodegeneracyjnymi i zespołem zmęczenia po COVID-19. Wraz ze wzrostem częstości występowania tych schorzeń, apatia staje się problemem globalnym. Nie opracowano jeszcze skutecznych metod leczenia deficytów motywacyjnych. Konwencjonalne leki przeciwdepresyjne często nasilają apatię, podczas gdy leki psychostymulujące wiążą się ze znacznym ryzykiem nadużywania leków. Patomechanizm apatii jest nadal niejasny, ale badania sugerują, że może ona wynikać z osłabienia przekaźnictwa dopaminergicznego w prążkowiu brzusznym. (S)-ketamina i (R)-ketamina są izomerami optycznymi ketaminy – silnego leku przeciwdepresyjnego. Chociaż (S)-ketamina jest już dostępna jako lek klinicznie zatwierdzony, (R)-ketamina została dopiero niedawno przebadana na ludziach. Chociaż wyniki kliniczne są nadal ograniczone, badania na gryzoniach sugerują, że (R)-ketamina wykazuje silniejsze działanie przeciwdepresyjne. Oba enancjomery zwiększają poziom dopaminy w prążkowiu brzusznym i aktywują receptor sigma-1 (S1R). Jednak (S)-ketamina jest silniejszym wzmacniaczem dopaminergicznym, podczas gdy (R)-ketamina jest silniejszym agonistą receptora S1R. To rozróżnienie jest kluczowe dla
potencjalnego leczenia apatii i upośledzenia motywacji, ponieważ neurotransmisja dopaminergiczna napędza procesy motywacyjne, a receptory S1R mogą regulować ten proces.
Cele
Niniejszy projekt ma na celu zbadanie, (i) czy (S)-ketamina i (R)-ketamina mogą wzmacniać wigor i równowagę w podejmowaniu decyzji opartych na wysiłku w modelu upośledzenia motywacji u szczurów wywołanym tetrabenazyną. Projekt bada również
(ii) czy selektywny agonista receptora S1R (PRE-084) i agoniści receptora sigma-1/2 (DTG) mogą poprawić motywację oraz (iii) czy ich selektywność w stosunku do receptora S1R modyfikuje wyniki behawioralne. Po ustaleniu potencjalnych efektów promotywacyjnych, projekt ocenia (iv) czy agoniści receptora S1R mogą nasilać działanie (S)-ketaminy i (R)-ketaminy
oraz (v) czy efekty któregokolwiek z testowanych leków korelują ze wzrostem dopaminy w prążkowiu brzusznym.
Metodologia
Projekt zbada wpływ testowanych związków na motywację u szczurów rasy Sprague Dawley. Motywacja będzie mierzona jako (1) siła reakcji dźwigni oraz (2) zachowanie ukierunkowane na cel w teście operanta wyboru opartego na wysiłku (EBC). W teście EBC szczur decyduje, czy włożyć wysiłek w celu uzyskania smaczniejszej nagrody, czy spożyć mniej pożądany pokarm za darmo. Działanie związków zostanie przetestowane w warunkach kontrolnych oraz w szczurzym modelu zaburzonej motywacji wywołanej przez tetrabenazynę, która obniża poziom dopaminy. Kolejny test określi, czy którykolwiek z testowanych leków wpływa na spożycie pokarmu i preferencje u szczurów. Testy będą nagrywane audio i wideo. Filmy będą analizowane z wykorzystaniem modeli głębokiego uczenia (DeepLabCut i SimBA) w celu uchwycenia dodatkowych wzorców behawioralnych i zbadania bardziej szczegółowych strategii podejmowania decyzji opartych na wysiłku. Nagrania audio zostaną wykorzystane do zbadania, czy testowane związki modulują komunikację ultradźwiękową szczurów, ponieważ wiadomo, że gryzonie wokalizują różne rodzaje odgłosów w odpowiedzi na nagrodę lub stres. Mikrodializa u swobodnie poruszających się szczurów pozwoli określić, czy skuteczność testowanych związków koreluje z poziomem dopaminy w prążkowiu brzusznym. Znaczenie Wyniki tego projektu pokażą, czy (S)-ketamina działa jako lek przeciwdepresyjny, który może przywrócić zaburzoną motywację, co może poszerzyć badania nad jej zastosowaniem terapeutycznym. Ponadto wyniki mogą wskazywać na przewagę (R)-ketaminy nad (S)-ketaminą, co uzasadnia dalsze badania kliniczne. Badając rolę receptora S1R w motywacji, projekt może zidentyfikować nowe cele leczenia apatii i zasugerować nowe mechanizmy napędzające motywację.