Efekty in vivo, zaangażowane ścieżki przekazywania sygnału i mechanizm działania agonisty receptora greliny na patologiczną agregację alfa-synukleiny.

Choroba Parkinsona jest drugą najczęstrzą chorobą neurodegeneracyjną dotykającą ponad
10 milionów ludzi na całym świecie. Przyczyny choroby Parkinsona nie są znane, wiadomo jednak
że najważniejszym czynnikiem ryzyka jest podeszły wiek.
Najbardziej widocznymi (choć nie jedynymi) objawami choroby Parkinsona są zaburzenia
motoryczne których przyczyną jest śmierć komórek dopaminergicznych w mózgu. Jak dotąd nie
odkryto żadnych klinicznie sprawdzonych sposobów na ochronę komórek dopaminergicznych przed
degeneracją, a dostępne terapie choroby Parkinsona jedynie łagodzą objawy nie spowalniając
rozwoju choroby.
Charakterystycznym zjawiskiem występującym w chorobie Parkinsona jest występowania w
mózgu ciał Lewiego – wewnątrzkomórkowych złogów białek, głownie jednego – alfa-synukleiny –
które zamiast wykonywać swoją normalną funkcję zlepia się i akumuluje w ciele komórki. Ciała
Lewiego wydają się rozprzestrzenaić w mógach osób cierpiących na chorobę Parkinsona wraz z
rozwojem choroby. Skłoniło to niektórych badaczy do wysnucia hipotezy że alfa-synukleina –
główny składnik ciał Lewiego – może mieć wiałściwości podobne do białek prionowych, a więc białek
które mogą stać się czynnikami infekcyjnymi gdy przyjmą niewłąściwą konformację. Białko takie
może przemieszczać się pomiędzy neuronami i „psuć” dobrze funkcjonujące białka zmieniając je w
konformacyjne kopie formy patologicznej.
Na początku kontrowersyjna, obecnie hipoteza prionowych właściwości alfa-synukleiny staje
się coraz szerzej akceptowana, w dużej mieże diżeki rozwojowi nowego modelu choroby Parkinsona
opartego na indukcji transformacji alfa-synukleiny w formę prionową, poprzez podanie specjalnie
spreparowanych włókienek zagregwanej alfa-synukleiny.
W niniejszym projekcie, przy pomocy tego nowatorskiego modelu, zamierzam badać w jaki
sposób aktywacja farmakologiczna receptora greliny występującego w znacznej ilości na neuronach
dopaminergicznych, może chronić neurony dopaminowe przed akumulacją patologicznego białka.
W tym celu posłużę najnowszymi technikami biologii molekularnej, takimi jak system CRISPR/Cas9,
profilowaniem ekspresji genów oraz zaawansowanymi technikami mikroskopowymi, a badania
będą przeprowadzone zarówno w hodowlach neuronalnych jak i in vivo.