Przedobjawowe markery diagnostyczne w chorobie stwardnienia zanikowe bocznego.

Przedobjawowe markery diagnostyczne w chorobie stwardnienia zanikowo bocznego
Stwardnienie zanikowe boczne (ang. ALS) jest poważną i szybko postępującą chorobą
neurodegeneracyjną, w wyniku której dochodzi do trwałego uszkodzenia ośrodkowego i obwodowego
neuronu ruchowego. Od wystąpienia pierwszych objawów ruchowych rozpoznanie choroby ALS
zajmuje przeciętnie 12 miesięcy, niestety aż połowa pacjentów jest początkowo błędnie
zdiagnozowana. Pomimo wyodrębnionych kilku potencjalnych markerów biologicznych (np.
neurofilamenty w surowicy krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, lub pojawienie się receptora
neurotrofiny p75ECD w moczu), nie istnieje klinicznie ustalony biomarker lub objaw dla wczesnej lub
nawet przedruchowej diagnozy ALS. W momencie diagnozy obserwujemy już zawansowaną fazę wraz
z szybko postępującymi groźnymi objawami choroby. Niezbędna jest wczesna i dokładna diagnoza, aby
skutecznie zastosować terapie modyfikujące przebieg schorzenia. Czynniki genetyczne są przyczyną
około 10% zachorowań na ALS. Testy genetyczne mogą zidentyfikować nosicieli mutacji w genach
związanych z przedruchowymi objawami schorzenia (PGMC, ang. premotor gene mutation carrier)
wśród członków jednej rodziny, w której wcześniej wystąpiła choroba ALS. Z powodu nosicielstwa
mutacji w genach PGMC są oni narażeni na wyższe ryzyko zachorowania.
W ramach przedstawionego projektu stworzymy kliniczno-molekularny odcisk palca PGMC, który
zobrazuje początki patogenezy molekularnej i umożliwi szybszą diagnozę. Poprzez wyspecjalizowane
centra kliniczne w czterech krajach (Niemcy, Francja, Szwajcaria, Izrael) będziemy rekrutować osoby z
grupy ryzyka, które są nosicielami mutacji w genach powodujących chorobę ALS, a u których choroba
jeszcze się nie rozwinęła w postaci objawów motorycznych (n=80) oraz osoby z grupy kontrolnej (n=20).
Dodatkowo w ramach współpracy z M. Benatar/USA uwzględnione zostaną również dane analityczne z
prowadzonych tam badań longitudinalnych (obserwacji wieloletnich) oraz otrzymamy jednocześnie
próbki płynu mózgowo-rdzeniowego od 20 nosicieli mutacji w genach PGMC, u których rozwinęły się
już objawy motoryczne ALS. Wszyscy badani zostaną poproszeni o (1.) wypełnienie kwestionariusza na
temat obecnych i przeszłych objawów oraz czynników środowiskowych w ciągu ostatnich 10 lat ich
życia, (2.) oddanie próbek biologicznych (krew, mocz, płyn łzowy i płyn mózgowo-rdzeniowy) oraz
wykonanie badania węchu. Próbki płynu łzowego, osocza krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego zostaną
wykorzystane do analizy profilu proteomicznego kohorty PGMC. Ponadto będziemy, również testować
pod kątem znanych, ale nieswoistych biomarkerów, takich jak Nf-L (krew), sp75ECD (mocz) oraz tau/p-
tau (płyn mózgowo-rdzeniowy). Dane kliniczne uzyskane w kwestionariuszu i wyniki analiz
molekularnych zostaną zintegrowane w celu stworzenia kliniczno-molekularnego odcisku palca PGMC.
W dwóch kolejnych latach zostanie przeprowadzone coroczne rozpoznanie objawowe w celu
dokładniejszego przebadania osób z grupy ryzyka i grupy kontrolnej. W celu zidentyfikowania
specyficznych cech dyskryminacyjnych molekularnego „odcisku palca” dla grupy PGMC, wykorzystamy
również nasze wcześniejsze badania przeprowadzone na grupie pacjentów z chorobą ALS i kontrolnych.
Z trwającego już projektu EARLY-ALS wśród kilkuset pacjentów z ALS w Niemczech, pozyskamy
obserwacje wczesnych objawów i wpływ środowiskowy na rozwój choroby, dane te pomogą odsłonić
nie scharakteryzowane jeszcze symptomy choroby. Dodatkowe dane pozyskamy z innego
finansowanego już konsorcjum E-Rare MAXOMOD, wykorzystamy analizy proteomu płynu mózgowo-
rdzeniowego u pacjentów z ALS, poszerzając ją o badanie płynu łzowego.
Ostatecznie, molekularno-kliniczny odcisk palca PGMC zostanie poddany walidacji biologicznej na
kohorcie z objawami czysto motorycznymi, która obejmuje pacjentów w bardzo wczesnych stadiach
ALS oraz pacjentów z innymi chorobami motorycznymi (n=100). Ta kohorta będzie zbierana równolegle
we wszystkich ośrodkach klinicznych. Spodziewamy się, że kliniczno-molekularny odcisk palca nie tylko
poprawi dokładność diagnostyczną, ale także dostarczy informacji o molekularnych i
patofizjologicznych przyczynach ALS, ostatecznie umożliwiając skuteczne i wczesne leczenie.