Plastyczność zdefiniowanych neuroanatomicznie wejść aferentnych i funkcje grzbietowego jądra szwu w zwierzęcym modelu lekoopornej depresji.

Duża depresja pozostaje poważnym wyzwaniem dla psychiatrii. Podczas gdy częstość występowania w ciągu całego życia jest nieznana, ale wysokie – szacunki wahają się od 5 do 20% całej populacji – całkowita utrata lat życia skorygowanych o niepełnosprawność oraz same obciążenia społeczno-ekonomiczne i opieki zdrowotnej sprawiają, że jest to konsekwentnie jedna z głównych przyczyn zachorowalności (Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2019). Wynika to w dużej mierze z faktu, że znaczna część pacjentów – szacowana na 20-40% w różnych populacjach – nie reaguje na wielokrotne rundy leczenia przeciwdepresyjnego. Niezaspokojone potrzeby medyczne związane z depresją oporną na leczenie (TRD) napędzają zatem badania przedkliniczne i motywują wysiłki na rzecz odkrywania leków. W rezultacie w ostatnich dekadach obszar badań nad depresją przeszedł zmianę punktu ciężkości, od dysfunkcji w układach monoaminergicznych mózgu w kierunku bardziej integracyjnych koncepcji, takich jak zaburzona ogólna równowaga hamowania/pobudzenia i wynikające z niej zmiany w plastyczności synaptycznej i neuronalnej. To podejście przyniosło wgląd w pojawiające się metody leczenia, takie jak ketamina i psychodeliczne leki przeciwdepresyjne, które obecnie obiecują u pacjentów z TRD. Celem niniejszego wniosku jest wyjaśnienie mechanizmów plastyczności związanych z głównymi hamującymi i pobudzającymi bodźcami do szwu grzbietowego
(DRN), głównego węzła serotoninowego (5-HT) mózgu. Wykorzystamy szczury Wistar-Kyoto (WKY), szczep zwierząt, które
spontanicznie manifestują wiele cech behawioralnych podobnych do depresji (w tym lęk, neofobię, hipolokomocję i
pasywność, a także anhedonię), które nie reagują pozytywnie na klasyczne leki przeciwdepresyjne, ale nadal reagują na ketaminę.
To sprawia, że ​​szczur WKY jest silnym kandydatem na model do badań przedklinicznych TRD. Na poziomie neuronalnym zwierzęta te
wykazują dysregulację transmisji serotonergicznej, a także dopaminergicznej i noradrenergicznej, nieprawidłową sygnalizację glutaminianu i GABA w wielu strukturach limbicznych oraz towarzyszące jej osłabienie plastyczności synaptycznej w tych regionach, a także zmiany poziomów czynników neurotroficznych i związanych ze stresem. Tutaj zaczniemy od przeprowadzenia szczegółowej elektrofizjologicznej (zapisy patch-clamp) i molekularnej (tandemowa hybrydyzacja in-situ i immunohistochemia) charakterystyki neuronów DRN u samców i samic szczurów WKY w porównaniu do grup kontrolnych. Następnie porównamy plastyczność głównych sygnałów wejściowych do DRN pochodzących z bocznej habenuli (LHb) i środkowej kory przedczołowej (mPFC). Oczekujemy, że zmieniona plastyczność w tych aferentnych DRN jest związana z (zgłoszoną, ale jeszcze nieopisaną szczegółowo) niedoczynnością neuronów DRN. Następnie zastosujemy strategie śledzenia wstecznego wirusa w celu zidentyfikowania, kwantyfikacji i scharakteryzowania (ponownie na poziomie elektrofizjologicznym i molekularnym) neuronów projektujących DRN w LHb i
mPFC. W tej ostatniej strukturze przeprowadzimy również znakowanie balistyczne barwnikiem i obrazowanie konfokalne w celu uwidocznienia i określenia ilościowego różnic w gęstości i morfologii kolców u mężczyzn i kobiet z WKY oraz u osób z grupy kontrolnej.