Modelowanie rozwoju α-synukleinopatii w układzie noradrenagicznym i serotoninergicznym – możliwy związek z objawami prodromalnymi choroby Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD) jest drugim najczęściej występującym schorzeniem neurodegeneracyjnym. Poza objawami motorycznymi, głównie skorelowanymi z degeneracją neuronów dopaminergicznych w szlaku nigrostriatalnym, w wyniku wewnątrzkomórkowego
nagromadzenia nieprawidłowo sfałdowanej α-synukleiny (α-syn) w ciałach Lewy’ego i neurytach, PD obejmuje również szeroki zakres dysfunkcji przedruchowych i nieruchowych, takich jak zaburzenia snu, lęk, depresja czy zaburzenia funkcji poznawczych, które
znacznie obniżają jakość życia pacjentów. Objawy te wydają się być związane z innymi niż dopaminergiczne układami neuronalnymi,
takimi jak układ noradrenergiczny i serotoninergiczny, ponieważ są one oporne na dostępne metody leczenia
zastępczego dopaminą. Poza znaczeniem klinicznym, objawy przedruchowe mogą być pierwszym czynnikiem ostrzegawczym sprzyjającym wczesnej diagnozie PD, umożliwiając skuteczniejsze leczenie neuroprotekcyjne we wczesnych stadiach choroby. W rzeczywistości, obecnie szeroko wykazano, że dysfunkcje układów noradrenergicznego i serotoninergicznego w miejscu sinawym (LC) i jądrze szwu (RN) występują jednocześnie, a nawet poprzedzają utratę neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej (SN).
Wzór degeneracji neuronów w LC i RN przypomina akumulację nieprawidłowo sfałdowanej α-syn, która rozwija się
stopniowo, rozpoczynając od jąder pnia mózgu. Zaproponowano również, że pacjenci z początkową patologią obejmującą
pień mózgu są bardziej podatni na objawy przedruchowe i nieruchowe. Objawy te są silnie skorelowane z postępującym rozprzestrzenianiem się patologicznej α-syn w różnych obszarach mózgu, w tym w LC i RN. W kontekście rozwoju choroby Parkinsona sformułowano dwie hipotezy: 1) najpierw mózgowa, 2) najpierw jelitowa. Druga teoria, zaproponowana przez Braaka i współpracowników, mówi, że patologia rozpoczyna się obwodowo i przemieszcza się do ośrodkowego układu nerwowego z grzbietowego jądra ruchowego nerwu błędnego (DMV) znajdującego się w pniu mózgu, co prowadzi do progresji patologii w strukturach mózgu z określoną chronologią. Pierwsze dwa etapy (stadium Braaka I i II) rozwoju patologii α-synukleiny występują w obszarze pnia mózgu, wpływając na neurony cholinergiczne i monoaminergiczne, przemieszczając się do śródmózgowia i podstawy przodomózgowia (stadium Braaka III i IV) z dalszą progresją w obszarach limbicznych i neokorowych (stadium Braaka V i VI). Może to wyjaśniać przebieg kliniczny choroby Parkinsona, odpowiadający wystąpieniu objawów przed- i niemotorycznych (stadium Braaka I i II), następnie objawów motorycznych (III), a ostatecznie odzwierciedlając silnie rozwinięte objawy niemotoryczne (stadium Braaka IV, V, VI). W badaniach naukowych możliwe było badanie postępującej α-synukleinopatii w warunkach przedklinicznych, zarówno in vitro, jak i in vivo, z wykorzystaniem fibryli preformowanych przez α-synukleinę (PFF). Do tej pory modele oparte na PFF były stosowane głównie w neuronach dopaminergicznych in vitro lub in vivo poprzez iniekcje do prążkowia, co prowadziło do patologii α-synukleiny w jądrze neuronalnym, ale do bardzo ograniczonej patologii w pniu mózgu, nie odzwierciedlając w pełni sekwencji tworzenia agregatów u pacjentów. Żadne wcześniejsze badania nie wykazały wczesnych objawów pozaruchowych w modelach α-synukleinopatii, w których bezpośrednia rola przypadałaby LC i RN. Biorąc pod uwagę brak zróżnicowanych modeli in vitro i wiarygodnych modeli in vivo do badania α-synukleinopatii w jądrach pnia mózgu, naszym celem jest scharakteryzowanie progresji patologii α-synukleiny, której źródłem są neurony noradrenergiczne i serotonergiczne pnia mózgu, z wykorzystaniem unikalnych hodowli pierwotnych neuronów serotonergicznych i noradrenergicznych u myszy in vitro oraz nowego modelu myszy in vivo. Zbadamy funkcjonalne skutki nieprawidłowo sfałdowanych agregacji α-synukleiny w neuronach noradrenergicznych i serotonergicznych na poziomie komórkowym i in vivo, po wprowadzeniu PFF do DMV lub LC i RN, poprzez badania biochemiczne i behawioralne. Co ważne, takie charakterystyki i oceny nigdy nie zostały przeprowadzone, a istniejące modele nie odzwierciedlają w pełni wszystkich objawów PD ani patologii niedopaminergicznej, co sprawia, że ​​opracowanie takich modeli jest kluczowe. Związek między α-synukleiną, LC, RN a wczesną diagnostyką PD jest istotnym elementem patologii, którą obecnie musimy zbadać, aby opracować przyszłe terapie i diagnostykę. Projekt dostarczy dowodów na postępujące rozprzestrzenianie się patologii α-synukleiny z pnia mózgu i wskaże na jej możliwe powiązania funkcjonalne z objawami przed- i pozaruchowymi PD. Ponadto, projekt pozwoli na opracowanie i scharakteryzowanie nowych, bardziej istotnych modeli wczesnej PD α-synukleinopatii w neuronach noradrenergicznych i serotonergicznych do dalszych badań.