Biologiczne znaczenie sieci genów aktywowanych w mózgu po podaniu leków psychotropowych

Genetyka cech zachowania zależnych od aktywności receptora glukokortykoidowego
Michał Korostyński, Instytut Farmakologii im. Jerzego Maja, Polska Akademia Nauk
Globalne kryzysy, takie jak pandemia i wojna, prowadzą do nasilenia problemów
psychicznych związanych ze stresem. Choroby wyjątkowo wyniszczające zdrowie to
depresja i przewlekłe zaburzenia lękowe, w tym zespół stresu pourazowego. Dostępne
metody farmakoterapii chorób odstresowych mają ograniczoną skuteczność.
Pomimo wielu lat badań, mechanizmy biologiczne biorące udział w przekładaniu efektów
stresu na trwałe zaburzenie stanu psychicznego nie są w pełni znane. Wiadomo, że
fizjologiczna odpowiedź na bodźce negatywne jest kontrolowana przez aktywność osi
podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i regulowana poprzez poziom uwalniania
glukokortykoidów (GC). Działanie GC jest ogólnoustrojowe i odbywa się w różnych tkankach
i typach komórek za pośrednictwem receptora glukokortykoidowego (GR), który ma
właściwości czynnika transkrypcyjnego. Koordynacja efektów GC w różnych narządach
odbywa się poprzez aktywację lub hamowanie określonych wzorców ekspresji genów.
Celem projektu jest przypisanie genów regulowanych przez GR do właściwych ścieżek
biologicznych oraz powiązanie ich z powstawaniem zaburzeń psychicznych wywołanych
stresem. Wykorzystane zostaną duże zbiory danych populacyjnych, informacji klinicznych
oraz odczytów genomów udostępnione w bazie UK Biobank. Zdefiniowany zostanie
wielowymiarowy profil cech człowieka zależnych od aktywności GR. Przeprowadzone
zostaną poszukiwania asocjacji pomiędzy występowaniem wariantów genów
kontrolowanych przez GR oraz cech fenotypowych obserwowanych u ludzi (w czterech
kategoriach: metabolizm, fizjologia, psychiatria i farmakologia).
Przeanalizowane zostaną wielogenowe współczynniki ryzyka dla poszczególnych cech i
parametrów zachowania. Opracowana zostanie baza informacji o GR-zależnych profilach
zmian ekspresji genów w różnych typach ludzkich komórek nerwowych. Zastosowany model
komórkowy będzie oparty o różnicowanie komórek neuronalnych i glejowych wywodzących
się od linii ludzkich, indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (IPSC).
Zidentyfikowane powiązania pomiędzy GR-zależnymi genami a cechami występującymi u
ludzi będą weryfikowane poprzez przeprowadzenie eksperymentów funkcjonalnych w
modelowych układach IPSC.
Celem projektu jest określenie zestawu cech zależnych od aktywności GR na podstawie
genetycznych powiązań regulowanych genów i ich biologicznego znaczenia w kontekście
funkcji poszczególnych typów komórek. Wyniki dostarczą nowych informacji na temat
molekularnych podstaw wpływu stresu na rozwój takich chorób jak depresja i zaburzenia
lękowe. Poznanie wzorców molekularnych wywołanych stresem może stanowić szansę
rozwoju i testowania związków psychoaktywnych o zupełnie nowym mechanizmie działania.