Wzajemne interakcje pomiędzy receptorami 5- HT2A i mGlu2 jako okno w przeciwdepresyjnym działaniu psylocybiny

Depresja jest najczęstszą i jedną z najbardziej uciążliwych chorób ośrodkowego układu nerwowego. Szacuje się że na depresję niezależnie od wieku choruje już ponad 300 milionów ludzi na całym świecie. Niemniej jednak mechanizmy związane z patogenezą depresji wciąż nie zostały w pełni
poznane. Co więcej, pomimo dostępności licznych leków przeciwdepresyjnych oraz różnych form psychoterapii wskaźniki remisji są niezadowalające. Klasyczne leki przeciwdepresyjne modulujące przede wszystkim neurotransmisję serotoninergiczną i noradrenergiczną zostały wprowadzone do
kliniki niemal 70 lat temu. Niestety, profil kliniczny tych związków związany jest z chronicznym ich podawaniem, opóźnionym początkiem działania, wieloma uciążliwymi działaniami niepożądanymi oraz lekoopornością. Dlatego też istnieje ogromne zapotrzebowanie na leki przeciwdepresyjne nowego typu,
charakteryzujące się szybkim początkiem działania, długotrwałymi efektami terapeutycznymi oraz mniejszą liczbą skutków ubocznych.
Psychodeliki serotoninergiczne, takie jak; psylocybina, LSD czy DMT to jedne z najbardziej fascynujących substancji psychotropowych o zróżnicowanym potencjale medycznym. Jak dotąd wykazano, że są one skuteczne w leczeniu zespołu stresu pourazowego, uzależnieniu od alkoholu oraz
mogą stanowić istotne, farmakologiczne narzędzie służące do zwalczania depresji. Co ciekawe, ich szybkie i długotrwałe działanie przeciwdepresyjne było znane jeszcze zanim zarejestrowano pierwsze leki przeciwdepresyjne. W ciągu ostatnich 15 lat ponowne zainteresowanie psychodelikami pozwoliło
na zgromadzenie nowych danych potwierdzających ich potencjał w leczeniu depresji. Należy jednak podkreślić, iż medyczne zastosowanie psychodelików jest kontrowersyjne, ponieważ związki te stosowane w dawkach wymaganych w monoterapii, mogą wywoływać działania niepożądane, które
są trudne do zaakceptowania dla wielu pacjentów. Mając na uwadze wspomniane niedogodności wydaje się, że warto poszukiwać rozwiązań farmakoterapeutycznych, które pozwolą obniżyć dawkę podawanych psychodelików w celu redukcji wywoływanych przez nie działań niepożądanych
z jednoczesnym zachowaniem ich potencjału terapeutycznego. Wyniki badań przedklinicznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich kilkunastu lat pokazały,
że blokada receptorów metabotropowych dla glutaminianu typu 2/3 (mGluR2/3) wywołuje szybkie i długotrwałe efekty przeciwdepresyjne u gryzoni. Co szczególnie istotne w kontekście niniejszego projektu, potencjalny leczniczy efekt blokerów receptorów mGluR2/3 jest funkcjonalnie zależny
od aktywności układu serotoninergicznego. W tym miejscu należy także nadmienić, że wiele wyników badań, w tym również wyniki własne, wskazuje że modulacja aktywności receptorów mGluR2/3 zwiększa przeciwdepresyjną skuteczność halucynogenów, w tym także psychodelików
serotoninergicznych, wraz ze znaczną redukcją ich skutków ubocznych. Biorąc pod uwagę powyższe głównym celem tego projektu jest ocena przeciwdepresyjnej aktywności łączonych podań psychodelików serotoninergicznych ze związkami wpływającymi na
aktywność glutaminianergicznych receptorów mGlu2/3 w zwierzęcych modelach depresji. Ze względu na to, iż dokładne zależności przyczynowo skutkowe pomiędzy modulacją receptorów glutaminianergicznych mGlu2/3, psychodelikami serotoninergicznymi a efektami przeciwdepresyjnymi
nie są w pełni poznane, zostanie podjęta próba zrozumienia molekularnych i komórkowych mechanizmów, potencjalnie zaangażowanych w przeciwdepresyjną aktywność wybranych związków. Jako że tematyka badań jest bardzo złożona, projekt będzie miał charakter wysoce interdyscyplinarny.
W pierwszej kolejności określone zostaną efekty behawioralne wybranych związków. Następnie wykonany zostanie szereg badań molekularnych, neuroanatomicznych oraz elektrofizjologicznych w celu przybliżenia biologicznych mechanizmów związanych z efektami terapeutycznymi wybranych
związków w kontekście jednoczesnej modulacji układu serotoninergicznego i glutaminergicznego. Wyniki projektu mogą doprowadzić do lepszego zrozumienia mechanizmów molekularnych związanych z patofizjologią depresji i w przyszłości przyczynić się do opracowania skuteczniejszych
i bezpieczniejszych terapii depresji.