Ból przewlekły w otyłości: od mechanizmów komórkowych po nowe strategie dla celowanej terapii.

Przewaga przetworzonych produktów w diecie, przewlekły stres i siedzący tryb życia, typowe dla
społeczeństw zachodnich XXI wieku, nie sprzyjają utrzymaniu prawidłowej masy ciała. Tymczasem otyłość
stanowi predyktor wielu niekorzystnych następstw zdrowotnych, między innymi bólu przewlekłego.
Obserwuje się statystycznie wyższe średnie całkowitej masy tłuszczowej i obwodu talii u osób zgłaszających
lekarzowi przewlekłe dolegliwości bólowe, a także średnio wyższy poziom cholesterolu i trójglicerydów, co
wiąże zespół metaboliczny ze zwiększonym ryzykiem rozwoju bólu chronicznego. Co więcej, jak pokazują
badania kliniczne, pacjenci otyli odczuwają ból przewlekły, w tym neuropatyczny (tzn. wynikający
z uszkodzenia układu nerwowego) jako bardziej dotkliwy niż osoby o normalnej masie ciała. Z drugiej
strony, przewlekły ból per se może pośrednio wpływać na wzrost masy ciała, poprzez czynniki takie jak
ograniczenie ruchu, pogorszenie jakości snu, działania niepożądane leków, czy aspekty psychologiczne (tzw.
„zajadanie stresu”).
Powiązania między bólem przewlekłym a otyłością są więc złożone i wielokierunkowe. Kliniczne
manifestacje tych powiązań mają odzwierciedlenie w zależnościach na poziomie tkankowym
i komórkowym. Przykładowo, oba te stany patologiczne związane są z eskalacją odpowiedzi
immunologicznej: zwiększeniem aktywacji komórek układu odpornościowego, również w układzie
nerwowym (mikroglej) i wydzielaniem przez nie czynników zapalnych, co zwrotnie wywiera wpływ na
funkcje systemów nocyceptywnych, obniżając próg wrażliwości bólowej. Ponadto wyniki najnowszych
badań wskazują na zaskakujące powiązania metabolizmu cholesterolu z typowymi dla bólu neuropatycznego
symptomami nadwrażliwości na bodźce dotykowe poprzez funkcje jądrowego receptora wątrobowego X
(liver x receptor, LXR). Aktywacja tego receptora warunkuje fizjologiczny metabolizm lipidów, ale też –
przy podaniu egzogennego agonisty – obniża nadwrażliwość wykształconą w neuropatii. Dalsza zależność
pomiędzy systemami nocycepcji a regulacją pobierania pokarmu wiąże się z systemem opioidowym i jego
prohormonami. Działające przeciwbólowo produkty proenkefaliny (PENK) mają znaczenie w pobieraniu
pokarmu w aspekcie motywacyjnym (wpływ enkefalin) i nagradzającym (beta-endorfina). Tak zwane
hormony głodu i sytości, grelina i leptyna, nie tylko regulują pobieranie pokarmu, ale też oddziałują na
transmisję nocyceptywną poprzez receptory na neuronach proopiomelanokortynowych (POMC),
uwalniających zarówno czynniki pronocyceptywne (hormony: melanotropowy – alfa-MSH,
adrenokortykotropowy – ACTH) jak i analgetyczne (peptyd opioidowy beta-endorfina). Z kolei zarówno
alfa-MSH, jak i ACTH działają probólowo poprzez receptor melanokortynowy typu 4 (MC4R),
odgrywający ważną rolę także w procesach homeostazy energetycznej. Podczas gdy dysfunkcja MC4
powoduje otyłość, blokada MC4 hamuje nadwrażliwość bólową, prawdopodobnie m. in. z powodu wzrostu
poziomu probólowych ligandów MC4 powstających z POMC, specyficznego w warunkach uszkodzenia
nerwu, a wynikającego z mechanizmów kompensacyjnych.
W świetle tych szerokich,
a jednocześnie wciąż niebadanych
szczegółowo powiązań otyłości
i bólu, również neuropatycznego,
poprzez realizację niniejszego
projektu, stosując modele otyłości
in vivo, testy behawioralne
mierzące próg wrażliwości,
metody analizy biochemicznej
oraz techniki in vitro, mamy
nadzieję odkryć i opisać wspólne i
rozbieżne cechy nadwrażliwości
indukowanej otyłością z bólem
neuropatycznym wynikającym z
uszkodzenia układu nerwowego, a
także wyjaśnić komórkowe
przyczyny obserwowanego często
w warunkach klinicznych zaostrzenia symptomów neuropatii w otyłości. Pozwoli to wytypować cele
terapeutyczne zapewniające zmaksymalizowaną skuteczność przeciwbólową w nadwrażliwości
i w neuropatii u pacjentów z otyłością dzięki uwzględnieniu specyfiki konkretnej etiologii, a także
zidentyfikować marker podwyższonego ryzyka wystąpienia bólu neuropatycznego u osób otyłych.