“I like to move it, move it” – optymalizacja czasu przebywania liganda w receptorze oparta o symulacje dynamiki molekularnej jako szansa na poprawę aktywności farmakologicznej związków

Rozwój produktu leczniczego jest związany z optymalizacją szerokiego zestawu parametrów,
dotyczących zarówno jego aktywności wobec zdefiniowanych celów biologicznych, jak również związanych
z bezpieczeństwem jego stosowania. W przedstawionym Projekcie skupiamy się na czasie przebywania związku
w receptorze – własności, która jest stosunkowo często pomijana na etapie projektowania in silico, czy też
wstępnej charakterystyki potencjału aktywnościowego in vitro. Zaplanowane badania projektowe stanowią
odpowiedź na liczne doniesienia literaturowe o istotności tego parametru dla odpowiedniego działania
farmakologicznego związków. Wskazują one, że dłuższy czas trwania kompleksu ligand-receptor może
poprawiać skuteczność leków, wydłużać okno terapeutyczne, a także pozwala na zwiększenie odstępów
pomiędzy kolejnymi dawkami leku. Powiązanie czasu działania terapeutycznego z długością trwania kompleksu
leku z jego celem biologicznym nie jest koncepcją nową, jednak w ostatnich latach obserwuje się gwałtowny
wzrost zainteresowania tym parametrem.
Badania projektowe obejmują kompleksowe zbadanie determinantów molekularnych dla przedłużonego
czasu przebywania związku w receptorze na przykładzie ligandów trzech ważnych celów terapeutycznych:
wybranych podtypów receptorów serotoninowych (5-HT2A i 5-HT7) oraz receptora µ-opioidowego. Białka te są
przedstawicielami receptorów sprzężonych z białkiem G (ang. G protein-coupled receptors; GPCRs),
stanowiących jedną z głównych klas celów molekularnych dla różnorodnych kampanii projektowania leków.
Receptory serotoninowe są kojarzone przede wszystkim z ich istotną rolą w ośrodkowym układzie nerwowym,
a nieprawidłowe funkcjonowanie układu serotonergicznego wiąże się z licznym zaburzeniami psychicznymi.
Ligandy receptorów serotoninowych są także badane pod kątem ich aktywności przeciwbólowej, a przedmiotem
badań projektowych będą wybrane ligandy receptorów 5-HT2A i 5-HT7 o udowodnionej zdolności uśmierzania
bólu i znoszenia skutków ubocznych leków opioidowych. Z kolei receptor µ-opioidowy jest standardowym celem
terapeutycznym dla większości opioidów używanych klinicznie w leczeniu bólu. Pomimo stosunkowo dużej
skuteczności działania, stosowanie opioidów wiąże się z ryzykiem wystąpienia szerokiego spektrum działań
niepożądanych, takich jak depresja oddechowa, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rozwój tolerancji czy
uzależnienia. Biorąc pod uwagę fakt, że ból jest stanem, który dotyka (w różnym stopniu) praktycznie całą
populację, wysoce pożądane jest poszukiwanie nowych związków wykazujących działanie przeciwbólowe.
Badania projektowe obejmują zastosowanie nowoczesnych metod obliczeniowych i in vitro do
kompleksowej charakterystyki starannie wyselekcjonowanej serii związków (ligandy 5-HT2AR, 5-HT7R
i receptora µ-opioidowego) o zróżnicowanej aktywności farmakologicznej. Identyfikacja determinantów
molekularnych przedłużonego czasu przebywania w receptorze będzie wspierana przez opracowane
w ramach działań projektowych narzędzia oparte o metody uczenia maszynowego. Będą one zastosowane do
przetwarzania danych z symulacji dynamiki molekularnej i przewidywania czasu przebywania związku
w receptorze na podstawie danych z symulacji. Wiedza uzyskana w ramach Projektu zostanie wykorzystana
do wprowadzenia modyfikacji strukturalnych do wybranych związków wiodących w celu ich optymalizacji
pod kątem czasu rezydencji, a także do przygotowania i oceny wirtualnej biblioteki związków – pochodnych
istniejących ligandów rozpatrywanych receptorów zdolnych do tworzenia długotrwałych kompleksów z danym
białkiem. Ponadto, wszystkie dane obliczeniowe zgromadzone podczas realizacji Projektu zostaną udostępnione
poprzez włączenie do bazy GPCRmd, kompleksowego repozytorium symulacji dynamiki molekularnej dla
receptorów GPCR.