Matczyna otyłość jako czynnik predysponujący do rozwoju zaburzeń autystycznych u potomstwa – w poszukiwaniu roli mikrobioty jelitowej i strategii prewencji

Jednym z globalnych problemów w sektorze zdrowia publicznego jest nieprawidłowe odżywianie,
którego konsekwencje obejmują nadwagę i otyłość. Nadmierna masa ciała dotyczy już jednej trzeciej
wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. W przypadku tych kobiet ciąża wiąże się ze zwiększonym ryzykiem
nieprawidłowego przebiegu i komplikacji zdrowotnych zarówno dla matki, jak i dziecka. Badania dotyczące
wpływu wysokokalorycznego (bogatego w tłuszcze) pokarmu matki na zdrowie potomstwa wzbudza szerokie
zainteresowanie środowiska naukowego. Chociaż większość prac koncentruje swoją uwagę na chorobach
metabolicznych, potwierdzając zwiększoną predyspozycję wystąpienia otyłości i cukrzycy typu II u potomstwa,
istnieje potrzeba rozszerzenia badań i zrozumienia konsekwencji tego zjawiska dla prawidłowego rozwoju
mózgu potomstwa. Jest to szczególnie zasadne w kontekście poszukiwania przyczyn gwałtownego wzrostu
liczby pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami neurorozwojowymi, w tym spektrum zaburzeń autystycznych
(ang. autism spectrum disorder, ASD) w ostatnich dekadach. Występujące u osób z ASD zaburzenia interakcji
specjalnych, trudności w komunikacji i kontroli emocji, często uniemożliwiają prowadzenie normalnego życia
w społeczeństwie i znacząco obniżają jakość życia. Obecnie powszechnie uznaje się, że za rozwój ASD
odpowiada złożona interakcja pomiędzy czynnikami genetycznymi i czynnikami środowiskowymi, jednak
dokładne mechanizmy patogenetyczne wciąż nie zostały dostatecznie poznane. Co więcej, najnowsze
rozważania nad patogenezą ASD kładą główny nacisk na okres rozwoju wewnątrzmacicznego (1–3 trymestr
ciąży) oraz początkowe okresy poporodowe, charakteryzując ASD jako wieloetapowe, postępujące zaburzenie
rozwoju mózgu.
Najnowsza literatura, w tym prace naszego zespołu, zwracają uwagę na wpływ matczynej otyłości
i narażenia na dietę wysokotłuszczową w czasie ciąży i laktacji w zwiększonym ryzyku wystąpienia objawów
ASD u potomstwa. Niewiele jednak wiadomo na temat procesów, poprzez które niewłaściwe środowisko
rozwoju wewnątrzmacicznego i wczesnego dzieciństwa zaburza prawidłowy wzór dojrzewania mózgu
potomstwa. Aby wypełnić tę lukę, głównym celem projektu jest szczegółowe zbadanie i zrozumienie roli
zmienionej ekspozycją na wysokotłuszczowy pokarm mikrobioty jelitowej oraz jej zdolności do wytwarzania
i modyfikowania czynników metabolicznych, immunologicznych i neurochemicznych, które ostatecznie
wpływają na prawidłowy rozwój i funkcjonowanie mózgu potomstwa. W kolejnych etapach planujemy zbadać,
w jaki sposób otyłość matki, poprzez zaburzenia mikrobioty jelitowej, przyczynia się do zmian molekularnych
w mózgu młodocianego potomstwa, ważnych dla patogenezy ASD, w tym szlaku sygnałowego mTOR
(kontrolującego m.in. procesy związane z prawidłowym funkcjonowaniu neuronów) i równowagi między
neuroprzekaźnictwem pobudzającym i hamującym. Ponadto wykorzystamy techniki neurobrazowania metodą
rezonansu magnetycznego (MRI) do poszukiwania strukturalnych i funkcjonalnych biomarkerów rozwoju ASD
u potomstwa narażonego na otyłość matczyną, które mogłyby być wykorzystane w późniejszej nieinwazyjnej
diagnostyce tego zaburzenia u dzieci.
ASD diagnozowane jest najczęściej we wczesnym dzieciństwie, zwykle u małych dzieci. Zatem należy
sądzić, że nieprawidłowe funkcjonowanie mózgu zaczyna się na długo przed osiągnięciem pełnej dojrzałości
neuronów. Powstaje więc pytanie, czy jeśli nietypowy rozwój mózgu uwidacznia się już na etapie życia
płodowego, to czy leczenie dzieci po pierwszym rozpoznaniu objawów nie okaże zbyt późne, aby odwrócić
niekorzystne zmiany? W związku z powyższym ocenimy również wpływ suplementacji probiotykiem
(Lactobacillus rhamnosus i Lactobacillus helveticus) lub interwencji farmakologicznej z wykorzystaniem leku
przeciwcukrzycowego – metforminy w okresie ciąży i laktacji w profilaktyce rozwoju autystycznego fenotypu
i nieprawidłowego rozwój mózgu u potomstwa narażonego na matczyną otyłość indukowaną dietą
wysokotłuszczową. Poszukiwanie nowych wskazań dla starych leków o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa
jest coraz bardziej pożądaną strategią, która pozwala zaoszczędzić czas i środki, które musiałyby zostać
pochłonięte przy badaniach nad całkiem nowymi substancjami leczniczymi. Potencjalna skuteczność
interwencji probiotycznej lub farmakologicznych w okresie ciąży i laktacji w ograniczaniu rozwoju głównych
objawów ASD zostanie następnie potwierdzona na myszach BTBR – przedklinicznym modelu idiopatycznego
ASD.
Wyniki uzyskane w ramach projektu w znacznym stopniu zwiększą naszą wiedzę na temat roli
zmienionej wysokotłuszczową dietą matczynej mikrobioty jelitowej w nieprawidłowym rozwoju mózgu
potomstwa mogącym manifestować się objawami charakterystycznymi dla ASD. Dodatkowo dzięki
zastosowaniu nowoczesnych i nieinwazyjnych badań wykorzystujących MRI oraz ocenie skuteczności
probiotyku i metforminy, projekt może przyczynić się do wskazania biomarkerów diagnostycznych oraz
bezpiecznych form prewencji ASD, które na chwilę obecną nie są dostępne.