Mechanizmy Przeciwdepresyjnego Działania Psylocybiny: Rola Dimeryzacji Receptorów 5-HT2B-5-HT1A i Aktywacji GSK-3β w Modelu Depresji Lekoopornej

Psychodeliki, a szczególnie psylocybina, są intensywnie badane jako potencjalne leki przeciwdepresyjne, z
niektórymi doniesieniami wskazującymi, że mogą działać szybko i skutecznie w przypadkach, gdy leczenie
obecnie dostępnymi lekami zawodzi. Pomimo licznych raportów potwierdzających ich potencjał
przeciwdepresyjny, ich zastosowanie pozostaje ograniczone do wczesnych etapów badań klinicznych,
ponieważ istnieją silne obawy dotyczące tego, czy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem związanym
z ich efektami psychomimetycznymi.
Najnowsze doniesienia wskazują, że efekty psychomimetyczne i przeciwdepresyjne mogą obejmować
niezależne i odrębne mechanizmy. W szczególności wykazano, że antagoniści receptorów serotoninowych 5-
HT2A blokują efekty psychomimetyczne psylocybiny, podczas gdy działania przeciwdepresyjne pozostają
nienaruszone. Teoretycznie możliwe jest zatem opracowanie terapii za pomocą nowego, selektywnego leku
lub kombinacji leków, które naśladowałyby działanie przeciwdepresyjne psylocybiny, unikając jednocześnie
efektów psychomimetycznych. Problem jednak polega na tym, że mechanizm działania przeciwdepresyjnego
psylocybiny jest nieznany i stanowi obecnie przedmiot intensywnej debaty.
Nasza koncepcja zakłada, że za przeciwdepresyjny efekt psylocybiny w depresji lekoopornej odpowiada
zwiększona aktywność receptora 5-HT1A poprzez jego bezpośrednią interakcję (dimeryzację) z
receptorem 5-HT2B. Stawiamy hipotezę, że receptory 5-HT2B i 5-HT1A tworzą dimery, a po związaniu
psylocybiny kompleks ten jest stabilizowany na błonie komórkowej, zapobiegając internalizacji 5-HT1A i
zwiększając jego dostępność dla serotoniny. Mechanizm ten w pewnym stopniu przypomina działanie
niektórych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, ponadto wpływ na internalizację 5-HT1A
mógłby potencjalnie wyjaśniać szybsze wystąpienie efektów przeciwdepresyjnych. Nasilenie aktywności 5-
HT1A, może wywoływać wpływ na fosforylację w pozycji Ser9 i blokować aktywność kinazy syntazy
glikogenu-3β (GSK-3β). Ponieważ hamowanie GSK-3β jest związane z poprawą funkcji neuroprzekaźników,
promowaniem neuroplastyczności i przeżyciem neuronów, może to być jeden z kluczowych i uniwersalnych
dla wszystkich leków końcowy efekt przeciwdepresyjny.
Istnieją dane wskazujące na istnienie dimerów 5-HT2B-5-HT1A, dlatego planujemy potwierdzić ich obecność
w mózgu in vivo oraz wykazać, że mechanizm ten jest niezbędny dla przeciwdepresyjnych efektów
psylocybiny w modelu depresji lekoopornej u szczurów Wistar Kyoto (WKY).
Zrozumienie przeciwdepresyjnego działania psylocybiny w depresji lekoopornej może utorować drogę do
nowych celów lekowych i podejść terapeutycznych. Co więcej, badanie to poszerzy naszą wiedzę na temat
patofizjologii depresji, szczególnie w kontekście oporności na leczenie.