Nowe pozytywne allosteryczne modulatory transportera EAAT2 dla glutaminianu jako kandydaci do terapii chorób neurologicznych i psychiatrycznych

Padaczka jest chronicznym schorzeniem neurologicznym, charakteryzującym się znaczną lekoopornością
przekraczającą 30% (!) diagnozowanych przypadków. Przebiegowi choroby towarzyszy zwiększone ryzyko
zaburzeń psychiatrycznych i incydentów medycznych, co negatywnie przekłada się na jakość oraz oczekiwaną
długość życia pacjentów. Do najczęstszych chorób współtowarzyszących padaczce należą depresja i lęk
oraz zaburzenia kognitywne i upośledzenie pamięci. Dane epidemiologiczne pokazują, że aż 30%
pacjentów epileptycznych cierpi z powodu depresji i lęku. Warto podkreślić, iż pomimo znacznego postępu
farmakoterapii padaczki (w tym padaczki lekoopornej), problem depresji i lęku w tej grupie chorych
pozostaje do tej pory nierozwiązany.
Mając na uwadze powyższe fakty, głównym celem projektu jest otrzymanie serii oryginalnych pod
względem strukturalnym związków będących kandydatami na nowoczesne (tzw. „pierwsze w klasie”)
leki przeciwpadaczkowe. Dlatego też, nasze badania skupiają się na identyfikacji substancji
charakteryzujących się: 1) nowym mechanizmem działania (pozytywne allosteryczne modulatory (PAM)
transportera EAAT2 dla glutaminianu); 2) silną i szeroką aktywnością ochronną w różnych zwierzęcych
modelach ludzkich drgawek padaczkowych; 3) skutecznością w terapii padaczki lekoopornej; 4) efektem
przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym; 5) brakiem sedacji. Znalezienie takiej cząsteczki może być
prawdziwym przełomem w farmakoterapii padaczki, ale również innych schorzeń neurologicznych
(neurodegeneracyjnych) i psychiatrycznych przebiegających ze zwiększoną ekscytotoksycznością
glutaminianiu, tj. stwardnienia bocznego zanikowego (ALS), choroby Alzheimera (AD), Parkinsona
(PD), Huntingtona (HD), udarów niedokrwiennych, bólu neuropatycznego, lęku, depresji i autyzmu.
Związki charakteryzujące się wspomnianymi powyżej właściwościami farmakologicznymi wydają się być
szczególnie ciekawe w przypadku leczeniu padaczki w szczególności z współistniejącymi zaburzeniami
depresyjnymi i lękiem. Postuluje się również, że brak działania uspokajającego, a co za tym idzie
organiczone ryzyko zaburzeń koncentracji i funkcji poznawczych może decydować o wysokiej
przydatności klinicznej takiego preparatu u pacjentów pediatrycznych. Dodatkowo, w celu zwiększenia
wartości naukowej niniejszego projektu, dla wyselekcjonowanych substancji zamierzamy zbadać ich
skuteczność w zwierzęcych modelach bólu oraz w modelu ALS.
W celu zmaksymalizowania sukcesu prezentowanego projektu postanowiliśmy skupić się na niewielkich
i racjonalnych modyfikacjach naszego dotychczasowego związku „lidera”, będącego pozytywnym
allosterycznym modulatorem transportera EAAT2, który w badaniach przedklinicznych na myszach
ujawnił większość z przedstawionych powyżej korzystnych właściwości farmakologicznych, tj. działa
silnie w różnych zwierzęcych modelach padaczki, jest skuteczny w modelach bólu neuropatycznego,
posiada efekt przeciwdepresyjny i przeciwlękowy, a co szczególnie istotne jest pozbawiony działania
uspokajającego. Warto podkreślić, że struktury nowych pochodnych zostały zaprojektowane w oparciu
o tzw. strategię „ja też” (ang. „me too”) oraz strategię chemii kombinatoryjnej, które polegają na
wprowadzaniu niewielkich zmian chemicznych w obrębie macierzystej cząsteczki, które to prowadzić
mogą do nasilenia aktywności biologicznej lub redukcji działań toksycznych macierzystej cząsteczki.
Dlatego też, zakładamy, że ograniczone, celowane i niewielkie modyfikacje chemiczne związku „lidera”
pozwolą uzyskać substancje o identycznym lub zbliżonym mechanizmie działania, jednak o silniejszym
działaniu przeciwdrgawkowym w różnych modelach drgawek padaczkowych przy równoczesnym
zachowaniu korzystnych właściwości przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych i przeciwbólowych,
a ponadto charakteryzujące się korzystnym profilem bezpieczeństwa w badaniach in vitro i in vivo.
Prezentowany projekt ma charakter multidyscyplinarny i kompleksowy, przewidywany jest na 48
miesięcy realizacji i obejmuje szczegółowe badania chemiczne i farmakologiczne (in vivo i in vitro). Podsumowując, postulujemy, że zidentyfikowanie związków o proponowanym i nowatorskim
mechanizmie działania molekularnego (PAM EAAT2), a dodatkowo charakteryzujących się efektem
przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym, przyczyni się do podniesienia skuteczności farmakoterapii
padaczki szczególnie u pacjentów, u których występują równocześnie zaburzenia depresyjne i lękowe.
Ponadto, wyniki proponowanych badań mogą pozwolić na rozwój nowych pochodnych skutecznych
w terapii bólu neuropatycznego i ALS, których farmakoterapia jest skrajnie nieskuteczna. Sugerujemy
również, że dane uzyskane w projekcie mogą przyspieszyć oraz uczynić bardziej racjonalne i atrakcyjne
projektowanie nowych i skuteczniejszych cząsteczek w innych laboratoriach na świecie, co przełoży się
w przyszłości na wprowadzenie do terapii nowoczesnych i innowacyjnych leków przeciwpadaczkowych.