Potencjalne strategie farmakologiczne ukierunkowane na łagodzenie dysfunkcji poznawczych towarzyszących terapii onkologicznej z równoczesnym wzmocnieniem działania przeciwnowotworowego.

Chemioterapia (CT) lub terapia hormonalna (HDT) są powszechnie stosowane w celu zapobiegania migracji i proliferacji komórek nowotworowych. Zabiegi te są skuteczne w niszczeniu guzów i mogą znacznie wydłużyć przeżycie pacjentów. Jednak cytotoksyczne działanie chemioterapii uderza również w układ narządów normalnych, a neurotoksyczność z zaburzeniami poznawczymi (CI) jest jednym z dobrze znanych istotnych działań niepożądanych. HDT jest mniej toksyczna dla narządów normalnych w porównaniu do CT, ale obserwuje się zaburzenia poznawcze. Chemioterapia oparta na taksanie (docetaksel, DOC) lub doksorubicyna (DOX) są powszechnie stosowanymi chemioterapeutykami, podczas gdy enzalutamid lub tamoksifen są powszechnymi lekami hormonalnymi (odpowiednio antyandrogenowymi i antyestrogenowymi). Szacuje się, że 50-70% pacjentów, którzy przeżyli raka, otrzymujących CT lub HDT, doświadcza deficytów poznawczych w trakcie lub po leczeniu, co wpływa na ich jakość życia. Deficyty obejmują dysfunkcję pamięci, uwagi, uczenia się lub funkcji wykonawczych. Złagodzenie lub zapobieganie skutkom ubocznym wywołanym przez CT lub HDT stanowi wyzwanie. Obecnie nie ma dostępnych skutecznych rozwiązań. Te, które są proponowane, same wywołują skutki uboczne, a ich skuteczność nie jest zadowalająca. Idea niniejszego projektu polega na stworzeniu rozwiązania, które z jednej strony będzie miało na celu zapobieganie lub łagodzenie upośledzeń poznawczych związanych z terapią onkologiczną, a z drugiej strony wzmocnienie cytotoksycznego działania leczenia przeciwko komórkom nowotworowym. Receptory metabotropowe glutaminianu (mGlu) mogą służyć jako takie rozwiązanie. Podtypy mGlu1 i mGlu7 są szeroko rozpowszechnione w pętlach neuronalnych zaangażowanych w poznanie i udowodniono, że są czynnikami kluczowymi w procesach uczenia się i zapamiętywania. Ich ekspresję wykazano również na kilku komórkach nowotworowych. Geny kodujące receptory mGlu mogą działać jako onkogeny, wpływając na wzrost guza i niepożądane skutki w chorobie resztkowej, dlatego zaleca się ich hamowanie, a nie aktywację u pacjentów z rakiem. Spośród wszystkich podtypów receptorów mGlu, inhibitory receptorów mGlu1 lub mGlu7 wydają się być najbardziej odpowiednie do poprawy funkcji poznawczych w modelach zwierzęcych. Tak więc ta grupa związków najlepiej pasuje do założeń wniosku. W pierwszej części projektu, zdolność inhibitorów receptorów mGlu do zapobiegania deficytom uczenia się wywołanym przez CT lub HDT i zmianom neurochemicznym zostanie zbadana u myszy. Równocześnie, potencjał ligandów do wzmacniania szkodliwych efektów CT lub HDT przeciwko komórkom nowotworowym zostanie zbadany in vitro. Niektóre z mechanizmów biochemicznych leżących u podstaw rozwoju dysfunkcji poznawczych wywołanych przez CT lub HDT są podobne do tych odpowiedzialnych za złośliwość nowotworu i obejmują sygnalizację pośredniczoną przez RAGE, w tym ekspresję NFkB, S100β, AGE lub toksyczność glutaminianu i neurozapalenie. Normalizacja zmian patologicznych w obrębie tych ścieżek może jednocześnie przyczynić się do złagodzenia rozwoju CI i zwiększenia terapeutycznej skuteczności CT lub HDT przeciwko komórkom nowotworowym, wywierając podwójny korzystny wpływ. Metodyka badawcza Deficyty uczenia się wywołane przez CT lub HDT zostaną zbadane w testach rozpoznawania nowych obiektów i Morris Water Maze. Apoptoza, ekspresja RAGE, AGE, poziom glutaminianu i stres oksydacyjny zostaną zmierzone zarówno w strukturach mózgu zwierząt leczonych CT lub HDT, jak i w różnych liniach komórek nowotworowych. Proliferacja i żywotność komórek nowotworowych zostaną również ocenione in vitro. Deficyty poznawcze zostaną wywołane podaniem docetakselu, doksorubicyny, enzalutamidu lub tamoksifenu. Zmiany neurochemiczne będą mierzone przy użyciu western blotting, ELISA, immunohistochemii i
elektrochemii, podczas gdy eksperymenty na liniach komórek nowotworowych będą obejmować western blotting, ELISA, test MTT i cytometrię przepływową.
Wpływ projektu badawczego Spadek funkcji poznawczych wywołany przez CT lub HDT przyczynia się do pogorszenia jakości życia. W niniejszym artykule proponujemy zastosowanie selektywnych inhibitorów receptorów mGlu1 i mGlu7 jako terapii wspomagającej dla pacjentów onkologicznych. Związki podawane razem z CT lub HDT mogą zapobiegać deficytom uczenia się i zmianom neurochemicznym związanym z leczeniem onkologicznym, wzmacniając cytotoksyczne działanie CT lub HDT na komórki nowotworowe. Dawki CT lub HDT można zminimalizować, aby uzyskać aktywność cytotoksyczną i zapobiec rozwojowi CI. Na tej podstawie można zaproponować terapię metronomiczną, mającą na celu zminimalizowanie dawek i czasu trwania leczenia.