Wzajemne oddziaływanie neurochemii i biologii nowotworów: w poszukiwaniu nowej terapii glejaka wielopostaciowego pośród ligandów receptorów dopaminowych

Wzajemne oddziaływanie neurochemii i biologii nowotworów: w poszukiwaniu nowej
terapii glejaka wielopostaciowego pośród ligandów receptorów dopaminowych.
Glejaki wielopostaciowe (ang. glioblastoma multiforme – GBM) stanowią najbardziej
agresywne i najczęściej występujące nowotwory mózgu. Mediana przeżywalności pacjentów
po usłyszeniu diagnozy wynosi zaledwie 15 miesięcy. Minęło już
15 lat od ustanowienia tzw. „protokołu Stuppa”, zgodnie z którym
po chirurgicznym usunięciu guza stosuje się połączenie
radioterapii z chemioterapią. Od tego czasu, pomimo wielu badań
przedklinicznych oraz klinicznych, żadnej z grup badawczych na
świecie nie udało się osiągnąć znaczącego postępu w tej kwestii,
a zwiększenie przeżywalności pacjentów pozostaje wciąż
ogromnym wyzwaniem. Niepokojącym jest fakt, że komórki
nowotworowe glejaków coraz częściej wykazują oporność na
leczenie temozolomidem (TMZ) lekiem stosowanym jako złoty
środek w chemioterapii glejaków wielopostaciowych. W związku
z tym konieczne jest poszukiwanie innowacyjnych,
przełomowych terapii, które odwróciłyby dramatyczny los
pacjentów.
Glejaki, jak również inne typy guzów, nie stanowią zupełnie niezależnych jednostek
w organizmie. Ich rozwój zależy silnie od bezpośredniego otoczenia (tzw. mikrośrodowiska).
Komunikacja między komórkami raka a mikrośrodowiskiem napędza procesy rozwoju guza.
Bezpośrednie otoczenie glejaków stanowi środowisko wysoce bogate w neuroprzekaźniki
(m.in. serotoninę, dopaminę, adrenalinę, acetylocholinę oraz ich receptory), sugerując tym
samym, że ich ścieżki przekazywania sygnału mogą mieć ogromne znaczenie w rozwoju
glejaków. Jednakże wzajemne oddziaływanie pomiędzy neurochemią a biologią raka było do
tej pory mało przebadane i pozostaje niedocenione. Sytuacja zaczęła się powoli zmieniać
w momencie pojawienia się doniesień o zaangażowaniu układu dopaminergicznego we
wspomniany wyżej proces. Jednak uwagę w tej kwestii skupiono głównie na najbardziej
poznanym receptorze dopaminowym D2 oraz jego antagonistów stosowanych powszechnie
jako leki przeciwpsychotyczne. Warto jednak dodać, że związki te mają równie wysokie (a
często wyższe) powinowactwo do mniej znanego i zbadanego receptora dopaminowego D4.
Biorąc pod uwagę powyższe fakty oraz ostatnie przełomowe odkrycie, że to właśnie
antagonizm względem receptora dopaminowego D4, a nie D2 pełni istotną rolę w hamowaniu
rozrostu komórek glejaka wielopostaciowego, celem niniejszego projektu jest przeprowadzenie
badań w grupie nowo zaprojektowanych i zsyntezowanych ligandów receptora dopaminowego
D4. Zaplanowane zadania badawcze obejmują multidyscyplinarne podejście łączące techniki
komputerowe (modelowanie molekularne) stosowane w poszukiwaniu nowych leków z syntezą
chemiczną oraz szerokimi badaniami biologicznymi in vitro (badania cytotoksyczności wobec
komórek glejaka wielopostaciowego oraz szerokie badania nad mechanizmami
obserwowanego działania przeciwnowotworowego). Ostatecznym potwierdzeniem
skuteczności zaprojektowanych cząsteczek (tzw. ‘proof of concept’) będzie ocena aktywności
przeciwnowotworowej na modelu zwierzęcym (myszy o obniżonej odporności
z wszczepionymi komórkami ludzkiego glejaka).
Dotychczas badania nad neurochemią mózgu oraz rakiem mózgu nie przenikały się znacząco,
a naukowcy skupiali się głównie na roli związków neuroaktywnych w dysfunkcjach
ośrodkowego układu nerwowego jak schizofrenia, depresja, choroba Parkinsona, stany lękowe.
Niniejszy projekt podkreśla ogromne znaczenie wzajemnego oddziaływania powyższych
obszarów badawczych.