Nowe strategie w farmakoterapii bólu neuropatycznego oparte na modulacji układu chemokin i jego wpływie na rozwój tolerancji opioidowej

Ból neuropatyczny, który rozwija się między innymi w wyniku uszkodzenia nerwów obwodowych, cukrzycy,
zakażeń wirusowych, nowotworów czy stwardnienia rozsianego wciąż jest wyzwaniem dla współczesnej
medycyny. Dotyka nawet 7-10% populacji ogólnej, przy czym najczęściej pojawia się u pacjentów powyżej
50 roku życia i u kobiet (z nie do końca zrozumiałych względów). Ten rodzaj bólu niesie ze sobą wiele
negatywnych konsekwencji ze względu na szeroki zakres towarzyszących mu objawów, takich jak bezsenność,
lęk, a nawet depresja. Nadal, pomimo licznych badań zarówno podstawowych jak i klinicznych, obecny stan
wiedzy nie pozwala na jego efektywne uśmierzanie. Farmakoterapia bólu o dużym natężeniu oparta jest
między innymi na stosowaniu leków opioidowych, takich jak morfina, buprenorfina i oksykodon. Leki te
wywołują jednak wiele efektów niepożądanych, przez co nie mogą być stosowane przez dłuższy czas. Dlatego
też podejmuje się próby opracowywania skuteczniejszego sposobu leczenia, opartego na stosowaniu terapii
łączonej z nieopioidowymi substancjami łagodzącymi symptomy bólowe, z jednoczesnym zmniejszaniem
dawek przyjmowanych opioidów. Projekt jest wynikiem wieloletnich badań autorki nad
neuroimmunologicznym podłożem procesów bólowych, umożliwi kontynuację eksperymentów i zgłębianie
tych ważnych zagadnień. Obecnie wiadomo już, że w rozwoju neuropatii biorą udział zarówno neurony, jak i
komórki nieneuronalne (mikroglej, astroglej, neutrofile). Te populacje komórek „komunikują się” ze sobą
poprzez uwalnianie licznych czynników, w tym chemokin. W tych które wykazują silne właściwości
probólowe upatruje się jednej z przyczyn rozwoju dotykowej i termicznej nadwrażliwości, a także osłabienia
efektywności leków opioidowych w neuropatii. Co ważne, niektóre z substancji modulujących aktywność
mikrogleju, które planujemy badać w ramach niniejszego projektu są już stosowane w klinice (np.
minocyklina, marawirok), jednakże żadna z nich nie jest wykorzystywana do leczenia pacjentów cierpiących
z powodu neuropatii. Celem projektu jest określenie neuroimmunologicznego podłoża leżącego u podstaw
bólu neuropatycznego o różnej etiologii. Obecnie sklasyfikowanych jest 50 chemokin i 20 ich receptorów.
Najnowsze badania wskazują, że wiele z chemokin wywiera efekty probólowe, a niektóre z nich mogą osłabiać
efekty analgetyczne morfiny (m.in. CCL1/2/3/7/9 oraz CXCL10/11/13). Nasze wieloletnie badania wskazują,
że obok inaktywacji chemokin, także blokada ich receptorów (n.p. CCR1/2/3/4/5; CXCR3), może przynieść
korzyści terapeutyczne. Dlatego projekt skupia się na możliwości wykorzystania modulacji systemu
chemokinowego w przywróceniu skuteczności opioidów oraz w opóźnieniu rozwoju tolerancji po
wielokrotnych podaniach opioidów. Eksperymenty będą przeprowadzane na samicach i samcach
myszy/szczurów, w celu zbadania różnic związanych z płcią. Wszystkie planowane procedury są zgodne z
zaleceniami Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu. Zamierzamy wykorzystać dwa powszechnie
stosowane zwierzęce modele bólu neuropatycznego o odmiennym patomechanizmie – jeden odzwierciedlający
neuropatię wynikającą z uszkodzenia mechanicznego, a drugi z uszkodzenia metabolicznego, będącego
powikłaniem cukrzycy – jednej z najczęstszych chorób XXI wieku. Przeprowadzimy bezpośrednią modulację
transmisji nocyceptywnej przez zastosowanie przeciwciał neutralizujących probólowe chemokiny oraz
antagonistów blokujących receptory chemokinowe. Umożliwi to określenie stopnia udziału poszczególnych
elementów układu chemokinowego w patogenezie bólu neuropatycznego oraz rozwoju tolerancji opioidowej.
Planujemy również pośrednie działanie poprzez farmakologiczne hamowanie aktywacji wspomnianych
komórek, które są zdolne do produkcji m.in. probólowych chemokin. Ponadto, co najistotniejsze,
zaplanowaliśmy wielokrotne, jednoczesne podawanie immunomodulatorów z lekami opioidowymi.
Najnowsze wyniki badań wskazują, że na poziomie komórki zachodzi interakcja pomiędzy receptorami
chemokinowymi i opioidowymi, a jej farmakologiczna modulacja może być korzystna i daje nadzieję na
skuteczność łącznych podań. Efekty przeciwbólowe ocenimy w testach behawioralnych, a następnie dzięki
zastosowaniu metod biologii molekularnej zbadamy zmiany ekspresji wybranych genów oraz białek celem
określenia ich roli w efektach testowanych substancji o potencjale analgetycznym. Ponadto, badania na
pierwotnych hodowlach mikrogleju, astrogleju i neutrofili pozwolą określić bezpośredni wpływ substancji o
działaniu przeciwbólowym na aktywność tych
komórek. Podsumowując, wyniki uzyskane w
trakcie realizacji niniejszego projektu
pozwolą poszerzyć wiedzę o mechanizmach
leżących u podstaw rozwoju i utrzymywania
się bólu neuropatycznego, a także umożliwią
wykorzystanie nowych punktów uchwytu w
celu opracowania skutecznej politerapii,
która będzie mogła być wdrożona w
przypadku konieczności wielokrotnych
podań leków opioidowych. Rezultaty badań
planujemy opublikować w renomowanych
międzynarodowych czasopismach,
prezentować na konferencjach, a ponadto staną się one podstawą 2-3 rozpraw doktorskich.