Pozycjonowanie receptora węglowodorów aromatycznych (AhR) jako nowego celu w farmakoterapii sporadycznej postaci choroby Alzheimera: weryfikacja neuroprotekcyjnych właściwości selektywnego modulatora receptora w mysich i ludzkich modelach choroby

Choroba Alzheimera (AD) to wyniszczająca choroba neurodegeneracyjna prowadząca do demencji i innych zaburzeń poznawczych,
takich jak afazja, apraksja i drastyczne zmiany w zachowaniu. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje,
że ponad 50 milionów ludzi na całym świecie cierpi na demencję, a AD stanowi 60-70% wszystkich przypadków. Przez 40
lat patofizjologia AD koncentrowała się na dwóch czynnikach: blaszkach indukowanych β-amyloidem i splątkach związanych z hiperfosforylowanym białkiem tau, bez znaczącego postępu w leczeniu. Obecne terapie AD zapewniają umiarkowaną ulgę w objawach, ale
nie hamują postępu choroby. Pomimo ogromnych kosztów ekonomicznych, przebieg AD, zwłaszcza w postaci sporadycznej,
nadal nie jest w pełni poznany, dlatego pilnie potrzebne są nowe podejścia do leczenia tej patologii. Niniejszy projekt
podejmuje dwa główne wyzwania związane z AD, którymi są: i. ustalenie etiologii w większości przypadków, tj.
sporadycznej AD, oraz ii. odkrywanie leków modyfikujących przebieg choroby i/lub leczniczych. Po pierwsze, w oparciu o dane epidemiologiczne i
eksperymentalne, w tym z naszych badań, a także badania asocjacyjne obejmujące cały transkryptom, doszliśmy do wniosku, że
receptor węglowodorów aromatycznych (AhR) jest ważnym czynnikiem w etiologii sporadycznej choroby Alzheimera, który
stanowi nowy cel terapeutyczny w leczeniu AD. Po drugie, postawiliśmy hipotezę, że obniżenie sygnalizacji AhR
będzie miało efekt terapeutyczny w mysich i ludzkich modelach sporadycznej choroby Alzheimera. Po trzecie, zaproponowaliśmy nowe podejście terapeutyczne
w przypadku sporadycznej choroby Alzheimera, oparte na zastosowaniu selektywnego modulatora AhR w celu obniżenia sygnalizacji AhR, a tym samym
ochrony komórek neuronalnych i całego mózgu przed patologią AD.
Aby skutecznie i bezpiecznie oddziaływać na receptor AhR, planujemy wykorzystać 3,3′-diindolilometan (DIM), który jest dimerycznym produktem kondensacji
indolo-3-karbinolu (I3C) występującego w warzywach krzyżowych i został sklasyfikowany jako selektywny modulator receptora AhR (SAhRM). Co ważne, oczekuje się, że DIM będzie selektywnie obniżać sygnalizację receptora AhR w układzie nerwowym,
bez powodowania działań niepożądanych w tkankach obwodowych, co zostało przetestowane w badaniach klinicznych dotyczących raka prostaty, raka piersi, a także dysplazji szyjki macicy. Unikalne właściwości DIM zapewniają selektywność i bezpieczny profil farmakologiczny,
co stwarza perspektywy na skuteczne zastosowanie terapeutyczne DIM w leczeniu patologii choroby Alzheimera. Fundamentalny charakter proponowanych badań opierałby się na wykazaniu, że selektywne obniżenie
sygnału receptora AhR za pomocą DIM prowadzi do neuroprotekcji w eksperymentalnych modelach sporadycznej choroby Alzheimera. W szczególności DIM miałby zdolność hamowania neurotoksyczności (odnoszącej się do martwicy, apoptozy, autofagii) i neurozapalenia związanego z mikroglejem, a także przywracania funkcji komórek śródbłonka i normalizacji statusu epigenetycznego i lipidomicznego komórek neuronalnych. Terapia ta chroniłaby również mózg ssaków przed uszkodzeniami związanymi z chorobą Alzheimera oraz poprawiała pamięć i funkcje poznawcze.
Zaawansowane połączenie modeli in vitro i in vivo sporadycznej choroby Alzheimera, obejmujących pierwotne neurony myszy leczone
Aβ, neurony pochodzące z iPSC od pacjentów ze sporadyczną chorobą Alzheimera oraz myszy leczone streptozotocyną (STZ) lub Aβ, zapewni
złożoną i odpowiednią platformę do oceny neuroprotekcyjnego działania i mechanizmów działania DIM. Oceniona zostanie również specyficzność płciowa i wrażliwość mikrogleju i komórek śródbłonka na proponowaną terapię. Zastosowanie
innowacyjnych podejść, najnowocześniejszych technologii i nowoczesnych metod, w tym analiz epigenetycznych (metylacja DNA, profilowanie miRNA) i lipidomicznych (profilowanie metabolitów cholesterolu), a także integracja podejść neurobiologicznych,
farmakologicznych i medycyny eksperymentalnej, zapewni niezbędne walidacje przedkliniczne i przeniesie
badania poza obecny stan wiedzy. Wyniki projektu wpłyną zarówno na dziedzinę badań, jak i dyscyplinę naukową, dostarczając dowodów na: 1. Nieprawidłową sygnalizację AhR jako kluczowy czynnik przyczyniający się do etiologii sporadycznej choroby Alzheimera. 2. Celowanie w sygnalizację AhR jako nowe podejście do terapii przeciw chorobie Alzheimera. 3. Weryfikację neuroprotekcyjnego działania DIM w mysich (neurony pierwotne, myszy) i ludzkich (neurony pochodzące z iPSC) modelach sporadycznej choroby Alzheimera. 4. Identyfikację molekularnych i komórkowych
mechanizmów neuroprotekcji wywołanej przez DIM w chorobie Alzheimera. 5. Ocena efektów DIM w mikrogleju prowokowanym Aβ i
komórki śródbłonka.