Nowa koncepcja hamowania postępu choroby Alzheimera oparta na modyfikacji właściwości bariery krew-mózg przez związki pro-rozdzielcze

Najczęstszą postacią patologicznie przyspieszonego zaniku funkcji poznawczych jest choroba Alzheimera (AD).
Cechami patomorfologicznymi AD są blaszki zewnątrzkomórkowe zawierające beta amyloid (Aβ) i
wewnątrzkomórkowe sploty neurofibrylarne (NFT) złożone z nadmiernie ufosforylowanego białka tau.
Funkcjonalne znaczenie blaszek amyloidowych i NFT w uszkodzeniach neuronów w przebiegu AD nie zostało
jeszcze w pełni wyjaśnione, a próby farmakoterapii opartych na eliminacji tych złogów przynoszą umiarkowane
efekty lecznicze.
Ostatnio, jako cel farmakoterapii, szczególne zainteresowanie budzi bariera krew-mózg (ang. blood brain barier,
BBB), gdyż jej dysfunkcja została potwierdzona w mózgu pacjentów z AD. Co ważne, uszkodzenie BBB poprzedza
rozwój objawów klinicznych u pacjentów z AD i jest silnie powiązane z postępem demencji. Rola BBB w utrzymaniu
homeostazy jest niezaprzeczalna. Wiadomo, że ogranicza ona transport dużych cząsteczek i komórek
odpornościowych z krwi do mózgu. W przeciwnym kierunku, systemy transportu BBB usuwają z mózgu cząsteczki
neurotoksyczne i „odpady metaboliczne”. W przypadku uszkodzenia BBB limfocyty, makrofagi i białka osocza w
niekontrolowany sposób infiltrują mózg, wywołując nadmierną aktywację komórek glejowych, a w konsekwencji
zaostrzają procesy neurozapalne, promujące neurodegenerację. Kluczowe znaczenie dla szczelności BBB mają
połączenia ścisłe (ang. tight junctions, TJs), między komórkami śródbłonka mikronaczyniowego mózgu (BMEC).
Ich tworzenie i prawidłowe utrzymanie regulowane jest poprzez komunikację między BMEC, a innymi komórkami
mózgowymi, takimi jak perycyty, astrocyty, mikroglej, oligodendrocyty, a także pośrednio z neuronami poprzez
uwalnianie czynników rozpuszczalnych. Profil uwalnianych mediatorów przez te komórki determinuje zatem funkcję
i integralność BBB. W warunkach przedłużonego neurozapalenia, komórki te uwalniają jednak także substancje
szkodliwe dla BBB. Zatem dysfunkcję BBB determinować może składnik pozakomórkowy, w tym mediatory stanu
zapalnego pochodzące z otaczających BBB komórek oraz składnik komórkowy np. receptory na powierzchni
komórek, których aktywacja poprzez szlaki wewnątrzkomórkowego przekazu sygnału reguluje integralność BBB.
Nasza hipoteza zakłada, że obie składowe mogą silnie wpływać na dysfunkcję BBB w zależnych od wieku
patologiach mózgu, takich jak AD. Dlatego proponujemy nową strategię przywracania prawidłowej czynności BBB
poprzez specyficzną dla wygaszania procesów zapalnych aktywację receptora FPR2 obecnego na komórkach
tworzących BBB, ograniczając w ten sposób długotrwałe uwalnianie mediatorów prozapalnych. Podejście takie jest
nowatorskie i nie było jeszcze celem badań. Co więcej, w badaniach zostaną wykorzystane nowo zsyntetyzowane
związki – agoniści receptora FPR2, których wpływ na parametry BBB nie był jak dotychczas badany. W projekcie
ich przydatność oceniona zostanie w badaniach in vitro oraz in vivo. Wykorzystamy hodowle BMEC oraz pierwotne
hodowle astrocytów, które uzyskiwane będą od myszy kontrolnych (WT, C57BL/6J) oraz transgenicznych
APPNLF/NLF knock-in (KI), zweryfikowane jako zwierzęcy model AD. W następnym etapie zastosowanie hodowli
BMEC stymulowanych kondycjonowanym medium znad hodowli astrocytów oraz ko-kultur pozwoli nam zbadać
rolę interakcji między komórkami także za pośrednictwem czynników rozpuszczalnych w utrzymaniu prawidłowej
integralności BBB po prowokacji immunologicznej.
Ten szeroki wachlarz badań pozwoli na wybór najbardziej obiecujących związków, które podawane będą chronicznie
zwierzętom APPNLF/NLF w prodromalnej fazie AD. Oceniona zostanie ich przydatność w modulacji właściwości BBB
w różnych obszarach mózgu oraz panelu mediatorów uwalnianych przez tworzące ją komórki, parametrów
neurodegeneracji, a także obwodowej odpowiedzi immunologicznej (surowica i śledziona) po ogólnoustrojowej
prowokacji immunologicznej. Zbadamy także ich wpływ na parametry behawioralne i kognitywne.
Nasz projekt skupia się na znalezieniu nowych punktów uchwytu potencjalnych leków dla terapii
neurodegeneracyjnych chorób mózgu i dlatego ma potencjalną wartość translacyjną. Co więcej, proponowana
innowacyjna i wysoce obiecującą strategia wykorzystana może być w celu spowolnienia procesów
neurodegeneracyjnych. Podejście to opiera się na oryginalnej hipotezie i wstępnych wynikach naszej
międzynarodowej współpracy. Zastosowanie najnowocześniejszych metod, wysoce zaawansowanych modeli in vitro
i in vivo oraz bogate doświadczenie naszych badaczy dają pewność, że uzyskane wyniki znacząco poszerzą wiedzę
na temat molekularnych mechanizmów funkcjonowania BBB w warunkach patologicznych. Tym samym,
przewidujemy, że wyniki naszego podejścia nie tylko przyczynią się do poszerzenia podstawowej wiedzy na temat
skuteczności i mechanizmu działania unikalnych związków na właściwości BBB, ale także otworzą nowe
perspektywy w leczeniu AD i innych chorób neurodegeneracyjnych.