Selektywna modulacja szlaków sygnałowych receptora PPARγ jako nowa strategia terapeutyczna wobec choroby Alzheimera

PRZEDMIOT BADAŃ: Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszym rodzajem demencji objawiającej się
pogorszeniem pamięci i zaburzeniami funkcji poznawczych. AD dotyka prawie 50 milionów ludzi,
a przewiduje się, że do 2050 r. ta liczba ulegnie potrojeniu. Obecne terapie przeciwko AD mają na celu
zwiększenie transmisji cholinergicznej (inhibitory acetylocholinesterazy) i zahamowanie nadmiernej
aktywacji pobudzającej neurotransmisji glutaminianergicznej (memantyna). Jednak te terapie zapewniają
jedynie umiarkowane złagodzenie objawów choroby, bez wpływu na jej progresję. Ze względu na brak
skutecznej terapii i wywołane przez AD problemy społeczno-ekonomiczne, istnieje pilna potrzeba
opracowania nowych i skutecznych terapii. Wiele badań wskazuje, że dysregulacja receptora aktywowanego
przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) w mózgach osób z AD może przyczyniać się do
wystąpienia i postępu choroby. Mimo, iż podstawową funkcją receptora PPARγ jest utrzymanie homeostazy
lipidów i wrażliwość na insulinę, w ośrodkowym układzie nerwowym ten receptor reguluje ekspresję genów
związanych z proliferacją i różnicowaniem komórek, metabolizmem i procesami zapalnymi. Wykazano, że
agoniści PPARγ, tiazolidinediony (TZD), działają neuroprotekcyjnie, ale równocześnie są hepatotoksyczne,
kardiotoksyczne i rakotwórcze, co doprowadziło do ich częściowego wycofania z rynku farmaceutycznego.
Postulujemy, że selektywne modulatory receptora PPARγ (SPPARγM), które transaktywują ekspresję genów
zależnych od PPARγ jako częściowi agoniści, mogą być bezpieczną alternatywą dla stosowanych do tej pory
pełnych agonistów. Interesującym kandydatem do badań eksperymentalnych jest nowy SPPARγM
wyizolowany z Amorpha fruticosa – amorfrutyna B. Dowiedziono, że amorfrutyna B w sposób selektywny
aktywuje geny kontrolowane przez PPARγ, bez niepożądanych skutków ubocznych typowych dla TZD. Z tego
względu proponujemy innowacyjne podejście terapeutyczne wobec sporadycznej postaci AD, jakim jest
selektywna modulacja PPARγ z użyciem nowego SPPARγM – amorfrutyny B. Hipotezy badawcze zakładają,
że: A. Selektywna modulacja PPARγ przez amorfrutynę B wywołuje działanie neuroprotekcyjne w mysich
i ludzkich modelach sporadycznej postaci AD. B. Mechanizm neuroprotekcji związany jest z normalizacją
szlaku sygnałowego PPARγ, czemu towarzyszy hamowanie neurotoksyczności (w odniesieniu do apoptozy,
autofagii, stresu oksydacyjnego/nitrozacyjnego) i zależnych od mikrogleju procesów zapalnych, a także
przywrócenie integralności śródbłonka i normalizacja profilu ekspresji miRNA/lncRNA.
CEL PROJEKTU: Celem proponowanych badań jest identyfikacja neuroprotekcyjnych właściwości
amorfrutyny B i jej mechanizmów działania, co będzie podstawą nowej, opartej na selektywnej modulacji
PPARγ terapii wobec sporadycznej postaci AD. Projekt zakłada testowanie nowego SPPARγM, amorfrutyny
B, która będzie stosowana jako terapia pourazowa w mysich i ludzkich modelach sporadycznej postaci AD.
Badania zakładają sprawdzenie skuteczności substancji w odniesieniu do apoptozy, autofagii, stresu
oksydacyjnego/nitrozacyjnego oraz stanu zapalnego. W badaniach wykorzystane zostaną najnowocześniejsze
technologie do profilowania miRNA i lncRNA, co niewątpliwie przyśpieszy opracowanie nowoczesnej terapii.
POWODY PODJĘCIA TEMATYKI BADAWCZEJ: AD jest główną przyczyną demencji wśród osób
w wieku 65 lat lub starszych, a liczba osób żyjących z kliniczną postacią AD dramatycznie wzrasta. Obecnie
wielu naukowców akceptuje hipotezę, w myśl której wystąpienie AD ma związek z zaburzeniami
metabolicznymi i niedokrwieniem mózgu. Oddziaływanie na zależny od insuliny szlak sygnałowy w mózgu
za pomocą leków przeciwcukrzycowych może stanowić nowe podejście terapeutyczne interesujące
szczególnie w odniesieniu do projektowania nowych leków wobec AD. Pojawiające się dowody wskazują, że
PPARγ, kluczowy regulator metabolizmu glukozy i lipidów, ma zdolność do wywoływania neuroprotekcji
w modelach AD. Pomimo wielu pozytywnych efektów TZD w badaniach eksperymentalnych, badania
kliniczne dowiodły, że TZD wywołują wiele poważnych skutków ubocznych, co przyczyniło się do
częściowego wycofania tych leków. W odróżnieniu od pełnych agonistów PPARγ z grupy TZD stosowanych
m.in. jako leki przeciwcukrzycowe, znana od niedawna amorfrutyna B ma właściwości SPPARγM, tj.
częściowego agonisty PPARγ. Co więcej, amorfrutyna B nie wywołuje poważnych skutków ubocznych w tym
hepatotoksyczności typowej dla TZD. Jednak nie podjęto do tej pory żadnych prób wykorzystania amorfrutyny
B w celu ochrony komórek nerwowych przed uszkodzeniem zależnym od AD.
NAJWAŻNIEJSZE OCZEKIWANE WYNIKI: Ze względu na brak skutecznej terapii, AD stanowi
poważny problem medyczny na całym świecie. Nasza nowatorska terapia pourazowa będzie koncentrować się
na selektywnym odziaływaniu na szlak sygnałowy PPARγ, który ulega dysregulacji w przebiegu AD.
Zastosowanie amorfrutyny B może być podstawą innowacyjnego, bezpiecznego i skutecznego leczenia AD.
Naszym zdaniem przełomowe odkrycie polegałoby na dostarczeniu dowodów, że selektywna modulacja
PPARγ przez amorfrutynę B chroni neurony mózgu myszy i człowieka, nie wywołuje poważnych skutków
ubocznych i jest skuteczna, gdy jest stosowana długo po wywołaniu uszkodzenia przez Aβ/AD. Uwzględniając
podejście medycyny precyzyjnej/spersonalizowanej, oprócz efektów zależnych od płci, oceniona zostanie
również podatność mikrogleju i komórek śródbłonka na terapię. Spodziewamy się, że proponowana wnikliwa
i wielokierunkowa charakterystyka efektów i mechanizmów działania amorfrutyny B wskaże na silny
potencjał terapeutyczny tej substancji pozycjonując ją wśród najbardziej obiecujących leków przeciwko AD.