Modulacja sygnalizacji receptora 5-HT7 jako wspólny mechanizm zaangażowany w długotrwałe działanie przeciwdepresyjne typowych i atypowych substancji psychodelicznych.

epresja od lat jest główną przyczyną niepełnosprawności, dotykającą 400 milionów ludzi na całym świecie. Od czasu sformułowania hipotezy serotoninowej depresji, zaburzenia regulacji sygnalizacji serotoninergicznej są uważane za czynnik ryzyka patogenezy depresji i zachowań depresyjnych. Klasyczne leki przeciwdepresyjne (AD), które zostały wprowadzone do kliniki w latach 60. XX wieku, wpływają na neuroprzekaźnictwo monoaminergiczne, w tym sygnalizację serotoninergiczną. Stanowiły one przełom w farmakoterapii chorób psychicznych i potwierdziły, że modulacja sygnalizacji serotoninergicznej jest uzasadnionym celem interwencji w AD. Charakteryzują się one jednak powolnym początkiem działania, poważnymi działaniami niepożądanymi związanymi z ich przewlekłym wychwytem oraz zauważalnym wskaźnikiem oporności. Skuteczna terapia AD jest nadal niedostępna dla ponad jednej trzeciej pacjentów. Dlatego istnieje potrzeba poszukiwania nowych strategii leczenia o szybszym początku działania i wyższych wskaźnikach remisji. Typowe psychedeliki, takie jak psylocybina, należą do grupy halucynogenów, określanych jako substancje psychoaktywne wywołujące odmienne stany świadomości. Wiadomo było, że wywierają one szybką i długotrwałą aktywność w chorobie Alzheimera u ludzi jeszcze przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej klasycznych monoaminergicznych leków przeciwdepresyjnych. Warto zauważyć, że był to pierwszy dowód na to, że szybki i długotrwały efekt w chorobie Alzheimera można osiągnąć poprzez bezpośrednią modulację receptorów serotoninergicznych. Dokładny mechanizm leżący u podstaw skuteczności typowych psychedelików, w tym psylocybiny, w leczeniu choroby Alzheimera, pozostaje wciąż otwarty. Psylocyna, aktywny metabolit psylocybiny, jest jednym z najsilniejszych agonistów receptora 5-HTR2. Jej właściwości psychoaktywne są napędzane głównie przez 5-HTR2A. Sugeruje się, że modulacja 5-HTR2A i odmienne stany świadomości są niezbędne do terapeutycznego działania psychedelików. Jednak nowsze badania wykazują, że psylocybina indukuje zachowania podobne do AD i zmiany plastyczności strukturalnej, niezależnie od receptora 5-HTR2A. Wyniki te nie są zaskakujące, ponieważ psylocyna może
bezpośrednio oddziaływać z kilkoma receptorami serotoninowymi, w tym z receptorem 5-HT7R, zaangażowanym w modulację zachowań związanych ze stresem. Biorąc pod uwagę potencjalny udział receptorów serotoninowych innych niż 5-HTR2A we właściwościach AD psylocybiny, możliwe jest oddzielenie ostrego efektu halucynogennego od skuteczności terapeutycznej. Zatem atypowe substancje psychodeliczne, takie jak 5-MeO-DMT, które charakteryzują się znacznie słabszym działaniem na halucynogenny receptor 5-HTR2, mogą stanowić obiecującą alternatywę, mającą istotne implikacje dla rozwoju nowych podejść terapeutycznych w AD. Celem niniejszego projektu jest wyjaśnienie wpływu modulacji 5-HTR7 na aktywność AD indukowaną psylocybiną i 5-MeO-DMT jako potencjalnych nowych mechanizmów molekularnych leżących u podstaw tego zjawiska. W ramach niniejszego wniosku wykorzystamy podejście farmakologiczne, genetyczne i behawioralne do zbadania wpływu sygnalizacji mediowanej przez 5-HTR7 na działanie psylocybiny i 5-MeO-DMT podobne do AD. Ocenimy właściwości obu substancji podobne do AD na poziomie systemowym, stosując dobrze znany test behawioralny. Ponadto, zbadamy wpływ substancji psychodelicznych na strukturalne i funkcjonalne zmiany siły synaptycznej, będące odciskiem palca długotrwałej skuteczności AD, poprzez pomiar morfologii kolców dendrytycznych i kwantyfikację synaps. Udział 5-HTR7 zostanie oceniony z użyciem selektywnych ligandów 5-HTR7 oraz myszy z niedoborem 5-HTR7. Następnie postaramy się zidentyfikować specyficzne zmiany w aktywacji szlaków sygnałowych Gs, Gα12 i β-arrestyny, zależnych od receptora 5-HTR7, które mogą być odpowiedzialne za obserwowane efekty podobne do AD. Identyfikacja specyficznego profilu sygnałowego mediowanego przez 5-HTR7, w tym potencjalnych interakcji z innymi receptorami, zostanie oceniona in vitro w modelach komórkowych i walidowana in vivo na myszach.
Wyniki naszej propozycji mogą dostarczyć cennych informacji na temat potencjalnych mechanizmów leżących u podstaw szybkich i utrzymujących się efektów AD, niezależnie od halucynogennych właściwości substancji psychodelicznych. Badania te mogą pogłębić nasze zrozumienie złożonych procesów mózgowych zaangażowanych w patofizjologię depresji i utorować drogę do opracowania skuteczniejszych terapii o mniejszej liczbie poważnych działań niepożądanych.