Molekularne mechanizmy rezyliencji zależne od receptora 5-HT7 w zaburzeniach związanych ze stresem

Depresja jest obecnie jedną z głównych chorób cywilizacyjnych na świece i przyjmuje się, że stanowi
główną przyczynę niezdolności ludzi do pracy. Szacuje się, że w 2030 r. depresja będzie najbardziej
rozpowszechnionym globalnie problemem zdrowotnym. Problem ten wydaje się szczególnie ważny i aktualny
zważywszy na raportowany wzrost epizodów depresyjnych wraz z nastaniem pandemii COVID-19 zarówno
u osób wcześniej wykazujących zaburzenia depresyjne, jak i u osób zdrowych. Obecnie jednym z
najskuteczniejszych podejść w leczeniu depresji jest długotrwała psychoterapia w połączeniu z
farmakoterapią. Aktualnie na rynku dostępny jest szereg leków przeciwdepresyjnych wytwarzanych przez
różne firmy farmaceutyczne, których mechanizm działania skupia się na odwracaniu symptomów depresji
poprzez przywracanie równowagi neuroprzekaźnictwa pobudzającego w mózgu. Przykładem takich leków
są antydepresanty nowej generacji tzw. SSRIs (ang. selective serotonin reuptake inhibitors), które przez
zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny utrzymują jej wysokie stężenie, tym samym modulując
plastyczność połączeń nerwowych. Niestety i tak ponad połowa pacjentów jest oporna na takie leczenie. Jest
to prawdopodobnie spowodowane tym, że depresja jest chorobą bardzo złożoną i wieloczynnikową – na jej
rozwój wpływają zarówno predyspozycje genetyczne, jak i warunki środowiskowe. Przewlekły stres jest
głównym czynnikiem ryzyka depresji i wpływa na liczne struktury mózgu związane z układem limbicznym, w
tym hipokamp. Dzięki licznym połączeniom z pozostałymi strukturami limbicznymi oraz dużej wrażliwości na
hormony stresu, hipokamp odgrywa szczególną rolę w patogenezie depresji. Upośledzenie funkcji
hipokampa może odbywać się na wielu płaszczyznach: od zmniejszenia liczby połączeń synaptycznych, po
ograniczenie neurogenezy, co w obrazie klinicznym przejawia się zaburzeniami poznawczymi. Co ciekawe,
sam stres często nie wystarcza, aby wywołać chorobę, ponieważ duży wpływ ma nasza indywidualna
podatność na stres. Chociaż wiele osób doświadcza stresujących wydarzeń i jest narażonych na traumę
podczas życia, większość z nich nie rozwija chorób psychiatrycznych, takich jak depresja – osoby te są
odporne na stres. Odporność na stres to dynamiczny proces adaptacyjny pokonywania stresu przy
zachowaniu normalnego funkcjonowania poznawczego. Chociaż zachowanie odporności na stres było
szeroko badane w kontekście badań psychologicznych, socjologicznych, psychobiologicznych to badania
mające na celu zrozumienie molekularnych podstaw tego zjawiska wciąż są nieliczne. Molekularna teoria
depresji zakłada, że u jej podstaw leży zaburzona plastyczność neuronów. Większość pobudzających
połączeń nerwowych znajduje się na błonowych wypustkach tzw. kolcach dendrytycznych, których kształt
odzwierciedla siłę połączenia synaptycznego, stąd kolce cienkie reprezentują niestabilne połączenia,
natomiast kolce grzybkowate uznawane są za trwałe, stabilne połączenia, zdolne do przechowywania
długotrwałych śladów pamięciowych. Liczne choroby neurologiczne i neuropsychiatryczne (w tym depresja)
przyczyniają się do zaburzeń kształtu i liczby kolców dendrytycznych. Podobieństwa w wielu chorobach
sugerują, że w warunkach patologicznych często występuje problem z transformacją niedojrzałych kolców w
dojrzałe. Co ciekawe, w naszych badaniach zaobserwowaliśmy, że zwierzęta cechujące się odpornością na
wpływ chronicznego stresu wykazują strukturalne mechanizmy kompensacyjne w hipokampie (kolce
grzybkowate), dlatego poznanie mechanizmów regulujących kształt kolców dendrytycznych jest niezwykle
ważne i może okazać się przełomem w zrozumieniu funkcjonowania mózgu a tym samym przyczynić się do
tworzenia nowych farmakoterapii.
Chociaż od dziesięcioleci badano wpływ receptorów serotoninowych na rozwój depresji to
mechanizmy molekularne leżące u ich podstaw wciąż pozostają słabo poznane. Dotychczas najintensywniej
badano receptory 5-HT1 i 5-HT2. Ostatnio jednak coraz większą uwagę skupia się na roli receptora 5-HT7,
ze względu na fakt, że farmakologiczna blokada tego receptora powoduje efekt antydepresyjny. Co więcej,
wiele leków antydepresyjnych np. klozapina, rysperydon, wortioksetyna również bezpośrednio oddziałują z
tym receptorem. Nasze ostatnie odkrycia sugerują, że odporność na stres związana jest z sygnalizacją
serotoninergiczną, w której kluczową rolę odgrywa receptor 5-HT7 oraz potranslacyjne modyfikacje białek
synaptycznych związanych z tym receptorem. Projekt ten skupia się na wyjaśnieniu powiązań pomiędzy
sygnalizacją serotoninergiczną związaną z receptorem serotoninowym 5-HT7, zmianami kształtu kolców
dendrytycznych oraz odpornością na stres.
Projekt ten jest przedsięwzięciem interdyscyplinarnym, w którym zostaną wykonane liczne
eksperymenty o zróżnicowanej metodologii w celu dogłębnego zrozumienia zjawiska odporności na stres.
Głównym naukowym osiągnięciem projektu będzie wgląd w biologiczną istotę odporności na stres otwierając
tym samym nowy kierunek badań w farmakologii, gdzie nowo zaprojektowane leki przeciwdepresyjne będą
wzmacniały mechanizmy kompensacyjne komórek nerwowych, bez konieczności odwracania stanu
depresyjnego, jak jest to powszechnie praktykowane. Określenie molekularnych podstaw związanych z
behawioralną odpornością na stres może również utorować drogę do opracowania nowych, skuteczniej
działających leków przeciwdepresyjnych.