Nowa, pourazowa strategia leczenia udaru i asfiksji okołoporodowej – nowatorskie podejście terapeutyczne oparte na selektywnej aktywacji błonowych receptorów estrogenowych mERα i mERβ

POWODY PODJĘCIA TEMATYKI BADAWCZEJ
Wg ustaleń WHO, każdego roku 15 milionów ludzi na całym świecie doświadcza udaru mózgu. Z kolei niedobór
tlenu w trakcie porodu jest najczęstszą przyczyną śmierci płodów i noworodków. Co roku 1 milion dzieci umiera
z powodu niedotlenienia, a ok. 25% z tych które przeżyły, wykazuje trwałe deficyty neurologiczne. Pomimo
licznych badań eksperymentalnych i klinicznych, tromboliza i hipotermia skutecznie leczą tylko niewielką liczbę
osób cierpiących z powodu udaru czy asfiksji okołoporodowej. Nie ma strategii o szerokim oknie
terapeutycznym, która skutecznie leczy udar mózgu i asfiksję okołoporodową u większości pacjentów. Leki
o szerokim oknie terapeutycznym, których spektrum działania obejmuje złożone procesy towarzyszące
niedotlenieniu/niedokrwieniu mózgu i reperfuzji są pilnie potrzebne. Obecnie uważa się, że szlaki sygnałowe
receptorów estrogenowych (ER) odgrywają kluczową rolę w neuroprotekcji, a ich upośledzenie może
predysponować do udaru mózgu i/lub perinatalnej asfiksji. Najnowsze badania sugerują, że błonowe niejądrowe
ER mogą mieć istotny udział w neuroprotekcji bez wywoływania hormonalnych skutków ubocznych
charakterystycznych dla klasycznych, jądrowych ER. Aby skutecznie i bezpiecznie aktywować błonowe ER,
proponujemy zastosowanie nowo zsyntetyzowanego związku chemicznego tj. Pathway Preferential Estrogen-1
(PaPE-1), który aktywuje błonową frakcję ER, tj. mERα i mERβ. Zakładamy, że PaPE-1 będzie selektywnie
aktywował szlaki sygnałowe niejądrowych ER, bez wywoływania niekorzystnych efektów hormonalnych za
pośrednictwem jądrowych ER. Unikalne właściwości PaPE-1 polegające na wysokiej selektywności
i bezpiecznym profilu farmakologicznym stwarzają perspektywę skutecznego leczenia udaru mózgu i asfiksji
okołoporodowej. W celu uwzględnienia aspektu klinicznego i poszerzenia okna terapeutycznego,
neuroprotekcyjne właściwości PaPE-1 będą testowane pourazowo tj. w paradygmacie post-treatment’u.
CEL PROJEKTU
Proponowane badania stanowią nowe podejście terapeutyczne wobec udaru mózgu i asfiksji okołoporodowej,
które opiera się na selektywnej aktywacji błonowych ER za pomocą PaPE-1. Hipoteza badawcza zakłada, że:
I. Pourazowe podanie PaPE-1 wywołuje efekt neuroprotekcyjny w mysich i ludzkich modelach udaru mózgu
i asfiksji okołoporodowej. II. Mechanizm neuroprotekcji polega na stymulacji szlaków sygnałowych błonowych
ER, czemu towarzyszy hamowanie neurotoksyczności i zależnych od mikrogleju procesów zapalnych mózgu,
przywrócenie integralności śródbłonka, a także normalizacja statusu epigenetycznego komórek nerwowych oraz
przywrócenie upośledzonych w wyniku niedotlenienia/niedokrwienia funkcji lokomotorycznych i poznawczych.
OPIS BADAŃ
Efekty działania PaPE-1 będą badane w kontekście neurotoksyczności (w odniesieniu do nekrozy, apoptozy
i ferroptozy), zależnych od mikrogleju procesów zapalnych mózgu, integralności komórek śródbłonka, szlaków
sygnałowych zależnych od PaPE-1, profilowania mikroRNA i modyfikacji epigenetycznych, zwłaszcza
metylacji DNA, a także deficytów lokomotorycznych i poznawczych. Aspekt translacyjny i rozwojowy zostanie
uwzględniony dzięki zastosowaniu mysich i ludzkich modeli udaru mózgu i asfiksji okołoporodowej in vitro
i/lub in vivo. Aspekt kliniczny uwzględnimy poprzez zastosowanie PaPE-1 pourazowo, tj. nie wcześniej niż 6
godzin po zainicjowaniu uszkodzenia niedotlenieniowo-niedokrwiennego.
NAJWAŻNIEJSZE SPODZIEWANE EFEKTY
Unikalne połączenie modeli in vitro i in vivo, w tym pierwotnych neuronów mysich, ludzkich neuronów
pobudzających pochodzących z iPSC, ludzkich komórek mikrogleju i komórek śródbłonka, a także modeli
zwierzęcych asfiksji okołoporodowej i udaru mózgu zapewni odpowiednią platformę do identyfikacji potencjału
neuroprotekcyjnego i mechanizmów działania PaPE-1 w paradygmacie pourazowym. Aby uwzględnić aspekt
‘medycyny celowanej’, tj. stratyfikacji pacjentów przewidzianych do leczenia, względnie profilaktyki udaru
mózgu i asfiksji okołoporodowej, ocenimy podatność mikrogleju i komórek śródbłonka na proponowaną terapię,
a także ustalimy w jakim stopniu płeć i wiek wpływają na skuteczność terapii. Szczególna wartość projektu
polega na zaproponowaniu terapii, która w sposób selektywny aktywuje szlaki sygnałowe niezbędne dla
neuroprotekcji, posiada szerokie okno terapeutyczne, a także nie wywołuje poważnych efektów niepożądanych.