Prenatalne narażenie na glikokortykoidy jako czynnik ryzyka depresji – znaczenie mechanizmów epigenetycznych w metabolizmie mózgu w kontekście terapii

Zaburzenia psychiczne ciągle należą do najważniejszych problemów zdrowotnych XXI wieku, a
wśród nich lawinowy wzrost zachorowań na depresję stanowi wielkie wyzwanie dla współczesnej medycyny.
Wiadomo, że w przebiegu depresji dochodzi do zaburzeń procesów metabolicznych w mózgu.
Przypuszczamy, że jedną z przyczyn tych dysfunkcji może być narażenie na wysoki poziom glukokortykoidów
podczas rozwoju prenatalnego. Jednocześnie wytyczne dotyczące postępowania przy zagrożeniu porodem
przedwczesnym rekomendują steroidoterapię prenatalną w każdym przypadku zagrożenia między 24. a 34.
tygodniem ciąży. Podawanie deksametazonu kobietom w ciąży stymuluje dojrzewanie układu oddechowego
u płodu, ale jednocześnie zwiększa ryzyko wystąpienia depresji w życiu dorosłym. Wpływ prenatalnego
narażenia na deksametazon na indukcję trwałych zmian metabolicznych w mózgu oraz mechanizm
odpowiedzialny za większość zaburzeń obserwowanych u potomstwa ciągle pozostaje niejasny. Modyfikacje
epigenetyczne są jednym z mechanizmów, który jest rozpatrywany jako mogący wyjaśnić wpływ stresu
środowiskowego na ryzyko wystąpienia depresji. Wczesne niekorzystne doświadczenia pozostawiają
długotrwałe ślady epigenetyczne poprzez zmiany metylacji DNA i modyfikacje histonów w mózgu. Prenatalne
podawanie deksametazonu powoduje trwałe efekty przeprogramowania genomu prowadząc do
nieprawidłowego funkcjonowania komórek mózgowych, ale dostępne dane nie wyjaśniają mechanizmów i
konsekwencji obserwowanych zmian. W naszym projekcie postulujemy, że procesy epigenetyczne
indukowane deksametazonem prowadzą do zmian w bioenergetyce mózgu odpowiedzialnych za wystąpienie
depresji. Ponadto, wiadomo również, że istnieje związek między aktywnością fizyczną a modyfikacjami
epigenetycznymi genomu. Mechanizmy epigenetyczne, na które oddziałują ćwiczenia fizyczne mogą
regulować procesy, do upośledzenia których dochodzi w przebiegu depresji. W niektórych przypadkach
pozytywny efekt aktywności fizycznej można nawet porównywać ze skuteczną farmakoterapią.
Z tych powodów hipoteza badawcza, którą planujemy zbadać w niniejszym projekcie, zakłada,
że narażenie zwierząt na deksametazon w okresie prenatalnym powoduje zmiany epigenetyczne, które:
1. zmieniają ekspresję czynników ważnych w regulacji metabolizmu mózgu, 2. zwiększają wrażliwość
mózgu na traumatyczne bodźce w wieku dorosłym i 3. można je normalizować poprzez aktywność
fizyczną i farmakoterapię.
Badanie możliwych różnic w metylacji genów oraz ilości i działaniu czynników regulujących procesy
energetyczne mózgu pozwoli nam określić nowe ścieżki leżące u podstaw zaburzeń depresyjnych. Pełne
zrozumienie mechanizmów regulacji epigenetycznej indukowanej przez deksametazon oraz ustalenie wpływu
aktywności fizycznej i farmakoterapii na zaobserwowane zmiany może przyczynić się do znalezienia nowych
celów spersonalizowanego leczenia w przyszłości.