Lokalizacja ma znaczenie – Zależna od receptora 5-HT7 plastyczność strukturalna w podregionach hipokampa

W dzisiejszych czasach jesteśmy stale narażeni na stres. Czasami jest to stres mobilizujący, ale częściej –
zwłaszcza gdy stan napięcia trwa przez długi czas, może niekorzystnie wpłynąć na nasze zdrowie. Chroniczny
stres osłabia funkcjonowanie wielu układów w naszym organizmie (np. układu odpornościowego), ale co
najważniejsze wpływa również na funkcjonowanie mózgu. Zdrowy organizm może poradzić sobie z pewnym
poziomem stresu i przywrócić równowagę, ale gdy stres jest zbyt duży, może prowadzić do przeciążenia tych
mechanizmów. Stres powoduje wzrost poziomu kortykosteroidów, zwanych hormonami stresu oraz
jednoczesny spadek serotoniny w mózgu, co może prowadzić do rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych,
takich jak depresja. Objawy związane z depresją, takie jak smutek, utrata zainteresowania i radości oraz
zmniejszona aktywność, bezsenność, poczucie winy lub niskiej wartości, słaba koncentracja były opisywane
już w czasach starożytnych przez Hipokratesa. W praktyce medycznej choroba ta jest dziś jedną z
najczęstszych chorób psychicznych. Według Światowej Organizacji Zdrowia liczba osób cierpiących na
depresję wzrosła o prawie 50% w ciągu ostatnich 30 lat. W ciągu dziesięcioleci nie znaleziono wysoce
skutecznej terapii przeciwdepresyjnej. Depresja jest rosnącym problemem zdrowotnym w dzisiejszym
społeczeństwie. Badania epidemiologiczne przeprowadzane na całym świecie wskazują, że w ciągu całego
życia około 16% ogólnej populacji cierpi na depresję, a prawie 800 000 osób umiera każdego roku z powodu
samobójstw. Depresja jest nie tylko przewlekłą chorobą, która zagraża życiu i właściwemu funkcjonowaniu
jednostek w społeczeństwie, ale także pociąga za sobą ogromne koszty leczenia, opieki społecznej i
niezdolności. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że roczne globalne obciążenie ekonomiczne związane
z depresją wynosi około 1 biliona USD. Szacuje się, że jest to najdroższa choroba mózgu w Europie. Oprócz
kosztów społecznych i emocjonalnych pochłania teraz znaczną część budżetu na opiekę zdrowotną, ponieważ
dotknięci ją pacjenci wymagają stałej opieki.
Liczby zatem mówią same za siebie. Z każdym rokiem rosną ogromne obciążenia gospodarcze i społeczne
związane z depresją, głównie z powodu niskiej skuteczności standardowego leczenia przeciwdepresyjnego.
Może to być spowodowane słabym zrozumieniem mechanizmów leżących u podstaw patogenezy depresji.
Większość terapii nadal koncentruje się na szlakach sygnalizacyjnych opisanych wiele lat temu. Bardzo ważne
jest więc znalezienie bardziej skutecznych i szybszych terapii. Aby to osiągnąć, musimy lepiej zrozumieć
szlaki molekularne i komórkowe związane z patofizjologią depresji. Długa historia badań nad receptorami
serotoninowymi przyczyniła się do uznania niezwykle ważnej roli sygnalizacji serotoninergicznej (5-HT) w
funkcjonowania organizmu. Chociaż od dziesięcioleci bada się rolę receptorów 5-HT w plastyczności
synaptycznej, mechanizmy działania poszczególnych receptorów na różne formy plastyczności synaptycznej
pozostają słabo poznane. W ciągu ostatnich 60 lat badania wykazały, że większość wszystkich znanych
receptorów serotoninowych ogrywa rolę w patofizjologii depresji lub zachowań depresyjnych. W ostatnich
dziesięcioleciach najbardziej intensywnie badane były receptory 5-HT1 i 5-HT2. Ostatnio jednak coraz większa
uwaga jest kierowana się w kierunku receptora 5-HT7R. Aczkolwiek, dokładny mechanizm działania tego
receptora w patogenezie depresji jest wciąż zagadką. Dlatego w ramach realizacji przedstawianego projektu
postanowiliśmy poszerzyć naszą wiedzę na temat mechanizmów działania receptora 5-HT7.
Aktualnie przyjmuje się, że depresja może wynikać ze zmian strukturalnych w określonych obszarach mózgu.
Zmiany te są wynikiem upośledzonej plastyczności neuronów. Liczne choroby neurologiczne i
neuropsychiatryczne (w tym depresja) przyczyniają się do anomalii w gęstości i morfologii małych wypustek
na powierzchni dendrytów (kolców dendrytycznych). Kształt kolców dendrytycznych zazwyczaj koreluje z
ich funkcją i siłą połączenia synaptycznego. Niedawno w naszym laboratorium zaobserwowaliśmy
podobieństwo między zmianami kształtu kolców dendrytycznych w hipokampie spowodowanymi ekspozycją
zwierzęcia na chroniczny stres oraz zmianami spowodowanymi aktywacją receptora serotoninowego 5-HT7.
Odkrycie precyzyjnych mechanizmów regulujących plastyczność i stabilność kolców dendrytycznych jest
niezwykle ważne dla naszego zrozumienia, jak funkcjonuje mózg i może być przełomem w leczeniu depresji.
Zaplanowane eksperymenty koncentrują się na zbadaniu mechanizmów plastyczności strukturalnej w
określonych regionach hipokampa po aktywacji receptora serotoninowego 5-HT7. Przebadamy profile
aktywacji białek zaangażowanych w regulację cytoszkieletu aktynowego w różnych podregionach hipokampa
w odpowiedzi na stymulację receptora 5-HT7 i określimy ich rolę w plastyczności strukturalnej. Ponadto
scharakteryzujemy rodzaje neuronów eksprymujących receptor 5-HT7 w różnych podregionach hipokampa i
zbadamy ich właściwości elektrofizjologiczne.