Mózgowy cytochrom P450 jako nowy cel dla leczenia schorzeń neurologicznych i psychicznych. Badania na ludzkich komórkach nerwowych i zwierzętach transgenicznych.

Cytochrom P450 (CYP) stanowi nadrodzinę izoenzymów o budowie hemoproteiny, pełniących
rolę końcowej oksydazy tzw. systemu oksydazy o mieszanej funkcji. Jego największa ilość znajduje
się w siateczce endoplazmatycznej wątroby, gdzie pełni ważną rolę w metabolizmie oksydacyjnym
substancji endogennych (steroidów, kwasu arachidonowego, neuroprzekaźników, witamin) oraz
substratów egzogennych, w tym leków i toksyn. Wiedza na temat molekularnej regulacji
molekularnej cytochromu P450 przez hormony oraz związki egzogenne aktywujące receptory
błonowe, cytoplazmatyczne lub jądrowe w hepatocycie jest obecnie dość duża. Natomiast
fizjologiczna regulacja tego enzymu przez układ nerwowy, została dostrzeżona dopiero niedawno.
Badania na ten temat zainicjowane w naszym Zakładzie wykazały, że system nerwowy mózgu
odgrywa ważną rolę w regulacji ekspresji cytochromu P450 w wątrobie.
Najważniejszymi fizjologicznymi regulatorami ekspresji cytochromu P450 są hormony
(hormon wzrostu, glikokortykoidy, hormony tarczycy i hormony płciowe), które poprzez aktywację
receptorów błonowych, cytoplazmatycznych lub jądrowych, regulują transkrypcję genów CYP.
Sekrecja wymienionych hormonów jest regulowana przez mózgowy system neuroendokrynny
zlokalizowany w podwzgórzu. Badania przeprowadzone w naszym laboratorium wykazały istotną
rolę układów katecholaminergicznych (dopaminergicznego i noradrenergicznego) i układu
serotoninergicznego mózgu w regulacji wątrobowego cytochromu P450. Natomiast rola
neuroprzekaźników aminokwasowych nie została pod tym względem jeszcze zbadana. Jednak
problem ma istotne znaczenie farmakologiczne i medyczne, ponieważ wyłaniają się nowe
potencjalne leki psychotropowe i neurologiczne, działające poprzez receptory glutaminianergiczne.
Istnieje zatem obawa, że poza wycelowanym działaniem terapeutycznym, nowe leki mogą
poważnie wpływać na neuroendokrynną regulację różnych procesów fizjologicznych, w tym
również ekspresję cytochromu P450.
Celem projektu jest zbadanie wpływu wybranych agonistów/antagonistów oraz modulatorów
receptorów glutaminianergicznych (potencjalnych leków) na neuroendokrynną regulację
cytochromu P450 w wątrobie. Stawiamy hipotezę, że wybrane związki będą powodować istotne
zmiany w funkcjonowaniu osi podwzgórze-przysadka-nadnercze (HPA), podwzgórze-przysadka-
tarczyca (HPT) i tzw. osi podwzgórze-przysadka-wątroba (HPL, oddziałująca poprzez hormon
wzrostu), co z kolei będzie prowadziło do zmienionej ekspresji i aktywności zależnych od
hormonów izoenzymów cytochromu P450. Badania zostaną przeprowadzone na szczurach samcach
Wistar. Wybrani selektywni agoniści/antagoniści lub modulatory receptorów
glutaminianergicznych (potencjalne leki) będą podawani dootrzewnowo przez kilka dni. Następnie
zostaną przeprowadzone oznaczenia biochemiczne i molekularne: pomiar poziomu hormonów
podwzgórzowych, hormonów przedniego płata przysadki i odpowiednich hormonów gruczołów
peryferyjnych w surowicy krwi; (2) pomiar ekspresji izoenzymów cytochromu P450 (białka i
mRNA cytochromalnego) w wątrobie; (3) pomiar aktywności izoenzymów cytochromu P450 w
wątrobie.
Badania zaplanowane w projekcie ukażą nowe mechanizmy regulacji wątrobowego
cytochromu P450, angażujące układ glutaminianergiczny. Uzyskane wyniki nie tylko poszerzą
naszą wiedzę podstawową na temat regulacji sekrecji hormonów, a w konsekwencji ekspresji
cytochromu P450 przez poszczególne receptory glutaminianergiczne, ale mogą również mieć
znaczenie farmakologiczne i medyczne. Pozwolą one przewidzieć efekty przyszłych leków,
działających poprzez układ glutaminianergiczny, na system hormonalny i cytochrom P450.