Nowa strategia terapeutyczna choroby Alzheimera oparta o wyciszanie procesów zapalnych oraz modulację biomechanicznych właściwości mikrogleju przez hybrydowych agonistów receptora FPR2.

Wzrostowi przeciętnej długości życia człowieka towarzyszy zwiększona zachorowalność na choroby
wieku podeszłego, w tym na choroby neurodegeneracyjne, na które cierpi obecnie ponad 30 milionów
osób na świecie. Efektywne leczenie związanych z wiekiem chorób neurodegeneracyjnych, takich jak
choroba Alzheimera i choroba Parkinsona wciąż nie jest dostępne. Racjonalne projektowanie leków
neuroprotekcyjnych stanowi niezwykle trudne wyzwanie ze względu na niejasną etiologię większości
chorób neurodegeneracyjnych i niedostateczną wiedzę w zakresie molekularnych punktów uchwytu
(miejsc działania) dla potencjalnych leków.
Zgodnie z najnowszymi poglądami, długotrwały proces zapalny w mózgu, związany z przedłużoną
aktywacją głównych immunokompetentnych komórek w mózgu – mikrogleju, produkcją czynników
toksycznych, prozapalnych cytokin, chemokin oraz stresem oksydacyjnym, stanowi istotne podłoże dla
rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Paradoksalnie, ostatnie badania wskazują także, że endogenny
niedobór siarkowodoru nasila rozwój procesów neurodegeneracyjnych i negatywnie wpływa na funkcje
komórek w mózgu.
Stwierdzono, że w odróżnieniu od klasycznych leków przeciwzapalnych zastosowanie endogennych
substancji promujących prawidłowe wygaszanie procesów zapalnych (resolution of inflammation, RoI;
small pro-resolving molecules, SPMs) może być obiecującą strategią w hamowaniu utraty komórek
nerwowych i redukcji pogłębiającego się deficytu neurologicznego w przebiegu chorób
neurodegeneracyjnych. SPMs, będące metabolitami kwasów tłuszczowych, przywracają homeostazę w
zapalnie zmienionej tkance mózgowej, redukują nadmierną aktywację komórek immunologicznych i
zwiększają fagocytozę komórek apoptotycznych, działając poprzez specyficzny receptor (formyl
peptide receptor 2, FPR2). Niestety istotnym ograniczeniem dla ich szerokiego zastosowania są ich
niekorzystne właściwości farmakokinetyczne. Dlatego nasze wieloletnie badania, prowadzone we
współpracy z wiodącymi ośrodkami, w tym także zagranicznymi, skupiają się na odkryciu nowych
mocznikopodobnych związków o potencjale agonistycznym dla receptora FPR2, które mogłyby
stanowić przydatne narzędzie farmakoterapii wyciszania reakcji zapalnych (pharmacotherapy of
resolution). Co ważne, nasze związki działając jako ‘biased’ agoniści pobudzają receptory w sposób
selektywny funkcjonalnie – aktywując tylko wybrane ścieżki przekazu sygnału i mechanizmy
wewnątrzkomórkowe, co zwiększa ich skuteczność terapeutyczną i znacznie ogranicza działania
niepożądane, wyznaczając tym samym potencjalny nowy kierunek leczenia chorób
neurodegeneracyjnych.
W oparciu o nasze wcześniejsze badania, celem naszego projektu jest weryfikacja hipotezy, że
zaprojektowane przez nas nowe hybrydowe związki o korzystnych parametrach farmakokinetycznych i
wysokiej aktywności w wygaszaniu stanów zapalnych, zarówno poprzez aktywację receptora FPR2, jak
i zwiększanie poziomu endogennego siarkowodoru, będą efektywnie hamować (a przynajmniej
spowalniać) neurodegenerację i utratę funkcji poznawczych w uznanym modelu choroby Alzheimera u
myszy. Chociaż ostatnie dane sugerują, że biofizyczne zmiany w tkance mózgowej mogą istotnie
korelować z postępem choroby, to niewiele wiadomo o biomechanicznych mechanizmach tych zmian
dotyczących komórek mikroglejowych w okresie wygaszania procesu zapalnego. Dlatego oprócz
wyjaśnienia udziału wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych, związanych z receptorem
FPR2 oraz promujących uwalnianie siarkowodoru, w naszym projekcie po raz pierwszy podjęte zostaną
badania dotyczące określenia roli nowych hybrydowych związków w modulacji biomechanicznych
właściwości mikrogleju oraz w procesach wygaszania reakcji zapalnych w zwierzęcym modelu choroby
Alzheimera. Nasze nowatorskie badania prowadzone będą in vitro (z wykorzystaniem pierwotnych
hodowli mikrogleju), a następnie dokonamy ich wielopłaszczyznowej weryfikacji in vivo z
zastosowaniem najnowszych narzędzi biologii molekularnej, transkryptomiki, proteomiki oraz
mikroskopii sił atomowych w uznanym modelu choroby Alzheimera.
Spodziewamy się że, określenie charakterystyki farmakodynamicznej agonistów FPR2, molekularnego
mechanizmu ich działania oraz indukowanych przez te związki zmian biomechanicznych promujących
fenotyp przeciwzapalny mikrogleju może wytyczyć nowy kierunek w projektowaniu leków
neuroprotekcyjnych. Co więcej, jesteśmy przekonani, że wyniki realizacji tego projektu wzbogacą
wiedzę w zakresie skuteczności, właściwości immunofarmakologicznych i mechanizmu działania tej
unikatowej grupy związków, a połączenie metod fizycznych, chemicznych i farmakologicznych
wpłynie znacząco na translacyjną wartość uzyskanych wyników, w kontekście leczenia także innych
chorób neurodegeneracyjnych (takich jak choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane).