Nowe terapie uzależnienia od opioidów

Uzależnienie od opioidów (z ang. opioid use disorder; OUD) to jeden z najważniejszych kryzysów trapiących
współczesne społeczeństwa. Wraz z rozpowszechnieniem syntetycznych, opioidowych leków
przeciwbólowych (np. oksykodonu), kryzys ten uległ znacznemu nasileniu, zarówno w Polsce jak i na świecie.
OUD to zaburzenie, w którym do nasilenia głównych objawów dochodzi w trakcie abstynencji w wyniku
ekspozycji na bodźce wcześniej skojarzone z opioidem, oraz w wyniku pojawiania się objawów syndromu
odstawienia. Bodźce te wywołują patologiczne zachowania takie jak głód i poszukiwanie opioidu,
motywowane chęcią osiągnięcia przyjemnego stanu wywołanego przez opioid, jak i uniknięcia
nieprzyjemnych stanów związanych z syndromem odstawienia. Możliwość ograniczenia nawrotów
przyjmowania opioidów jak i zmniejszenia negatywnych objawów odstawienia w trakcie abstynencji to
główne cele dla skutecznej farmakoterapii OUD. Dotychczasowe próby jednak nie przyniosły
satysfakcjonujących efektów, co skłoniło do poszukiwania alternatywnej strategii leczenia polegającej na
zastąpieniu nadużywanego opioidu, lekiem o podobnym profilu receptorowym ale słabiej/wolniej działającym
(np. metadon lub buprenorfina), będącym podstawą leczenie substytucyjnego. Pomimo ponad 60 letniej
historii stosowania takiej strategii w leczeniu OUD, mechanizmy mózgowe, a w szczególności specyficzne
układy struktur i szlaków neurotransmisyjnych zaangażowane w terapeutyczną skuteczność leczenia
substytucyjnego są słabo poznane. Co więcej, stosowane leki same mogą mieć potencjał uzależniający oraz
wywoływać szereg skutków ubocznych, wskazując na ryzyko ich stosowania. W ostatnich latach poznano
strukturę receptorów opioidowych oraz opracowano modele komputerowe tych białek. Co więcej, najnowsze
badania wskazują, że zróżnicowanie efektów aktywacji receptorów opioidowych zależeć może od związanych
z receptorami opioidowymi białek G lub białka β-arestyny. Badania te otworzyły możliwość poszukiwań
substancji funkcjonalnie selektywnych („stronniczy” agonista, biased agonist), które aktywują selektywnie
jedno z tych białek, przez co potencjalnie możliwe jest zminimalizowanie skutków ubocznych związanych z
leczeniem substytucyjnym. Jedną z takich substancji jest PZM21 – funkcjonalnie selektywny agonista
receptora opioidowego μ, który po związaniu się z receptorem nie aktywuje β-arestyny. U gryzoni PZM-21
nie wywołuje pozytywnego wzmocnienia co wskazuje na mniejszy potencjał uzależniający w porównaniu z
innymi opioidami i.e. z metadonem czy buprenorfiną.
Celem projektu jest wykazanie roli aktywności neuronów i struktur mózgowych w modulowaniu zachowań
poszukiwawczych oksykodonu oraz objawów związanych z odstawieniem opioidów u szczurów oraz
identyfikacja nowych leków zmniejszających symptomy OUD. Pierwszym zadaniem jest poszukiwanie
węzłów aktywności neuronalnej w mózgu szczura związanych z ekspresją wybranych symptomów OUD przy
pomocy nowoczesnych metod anatomicznych, optogenetycznych i neurofizjologicznych. Ostatnie odkrycia
dotyczące nowych „stronniczych” agonistów receptorów opioidowych umożliwiły badania ich wpływu na
neuronalne i behawioralne korelaty wybranych symptomów OUD. Z tego powodu drugim zadaniem jest
wykazanie potencjału terapeutycznego wybranych nowych funkcjonalnie selektywny agonistów receptorów
opioidowych μ i κ w zmniejszaniu nasilenia głodu i poszukiwania oksykodonu oraz objawów odstawienia od
opioidów u szczurów.
Opis badania W badaniach zastosujemy innowacyjne połączenie oznaczania komórek za pomocą znaczników
fluorescencyjnych i wektorów wirusowych, immunohistochemii, optogenetyki, pomiarów aktywności
komórek i struktur in vivo, systemowych i przezczaszkowych podań leków oraz szeregu testów
behawioralnych u szczurów w jedną strategię badawczą. Innowacyjność metodyki projektu polega na
zaplanowaniu badań umożliwiających identyfikację neuronów aktywowanych przez bodźce warunkowe i/lub
uwarunkowane zachowania oraz wpływu „stronniczych” agonistów receptorów opioidowych na taką
aktywność.
Powodem dla podjęcia badań jest potrzeba wykazania czy uwarunkowane zachowania takie jak
poszukiwanie oksykodonu czy negatywne stany towarzyszące odstawieniu od opioidów aktywują określone
populacje neuronalne i układy struktur w mózgu odpowiedzialne za objawy OUD. Kolejnym ważnym
powodem jest potrzeba wykazania czy leki stosowane w leczeniu substytucyjnym lub nowe leki funkcjonalnie
selektywne względem receptorów opioidowych modulują aktywność w tych zidentyfikowanych węzłach
aktywności neuronalnej, co wskazało by na neurofizjologiczne mechanizmy potencjału terapeutycznego ich
stosowania.
Oczekiwane rezultaty: spodziewamy się, że identyfikacja takich mechanizmów stanowić będzie znaczny
progres w rozumieniu patofizjologii uzależnienia od opioidów oraz pomoże wskazać nowe strategie leczenia
tego zaburzenia.