Rola jednoczesnej i indywidualnej modulacji receptorów μ-opioidowych, sigma-1 oraz H3 histaminowych jako nowe podejście terapeutyczne w leczeniu bólu o podłożu nocyceptywnym i neuropatycznym

ROLA JEDNOCZESNEJ I INDYWIDUALNEJ MODULACJI RECEPTORÓW μ-OPIOIDOWYCH, SIGMA-1 ORAZ
H3 HISTAMINOWYCH JAKO NOWE PODEJŚCIE TERAPEUTYCZNE W LECZENIU BÓLU W LECZENIU BÓLU O PODŁOŻU
NOCYCEPTYWNYM I NEUROPATYCZNYM
Odkrywanie leków w XXI wieku ma tę wadę, że bardzo trudno jest wprowadzić nowe związki do badań
klinicznych. Choroby, w których poszukuje się nowych środków leczniczych lub przynajmniej metod leczenia,
są złożone i wiążą się z wieloma potencjalnymi defektami w strukturze, funkcji lub regulacji zaangażowanych
w nie komórek. Jak dotąd leki projektowane były w celu ukierunkowania na pojedynczą jednostkę biologiczną,
zwykle białko, z wysoką selektywnością w celu uniknięcia niepożądanych efektów wynikających
z oddziaływania na inne cele biologiczne. Jednak złożoność obecnie nieuleczalnych patologii wyraźnie
pokazała, że leki oddziałujące z pojedynczym celem biologicznym są niewystarczające do osiągnięcia efektu
terapeutycznego. Równolegle dowiedzieliśmy się, że molekuły uderzające w więcej niż jeden cel mogą mieć
w zasadzie bezpieczniejszy profil w porównaniu z cząsteczkami selektywnymi. Rzeczywiście, z biegiem lat
koncepcja tworzenia związków wielocelowych wzbudziła zainteresowanie społeczności zajmującej się
odkrywaniem leków zarówno w środowisku akademickim, jak i firmach farmaceutycznych do tego stopnia,
że na rynku dostępnych jest już mnóstwo leków wielocelowych.
Ból neuropatyczny jest kosztownym i wyniszczającym schorzeniem, które dotyka około 7-10% populacji
ogólnej, a częstość jego występowania wzrasta wraz z wiekiem. Leczenie pierwszego rzutu obejmuje leki
przeciwdrgawkowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, a także leki przeciwdepresyjne będące
inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Opioidy stanowią leczenie drugiego rzutu.
Niestety mają one ograniczoną skuteczność oraz wywołują poważne skutki uboczne, zwłaszcza przy
długotrwałym stosowaniu. W związku z tym istnieje silna potrzeba zbadania nowych mechanizmów
przeciwbólowych, które poprawią skuteczność istniejących terapii, jednocześnie zmniejszając ilość działań
niepożądanych. Wiele badań sugeruje potencjalne zastosowanie terapeutyczne selektywnych antagonistów
receptora sigma-1 (σ1R) do leczenia stanów bólowych, w tym bólu neuropatycznego, zapalnego i trzewnego,
również jako adiuwantów w terapii opioidowej. Z kolei receptory H3 histaminowe (H3R) zlokalizowane są
w wielu regionach ośrodkowego układu nerwowego zaangażowanych w nocycepcję, przez co również
związane są z bólem. Zgodnie z koncepcją, że leki o podwójnym działaniu mogą charakteryzować się
przewagą terapeutyczną w porównaniu z lekami selektywnymi, najnowsze badania wykazały obiecujące
właściwości przeciwbólowe dualnych ligandów receptora μ-opioidowego (MOR) oraz σ1R, a także związków
równolegle ukierunkowanych na receptory σ1 i H3 histaminowe (Rysunek 1). To nasuwa pytanie, czy związki
o podwójnym działaniu są skuteczniejsze w porównaniu z ligandami selektywnymi? Połączenie których
dwóch celów biologicznych może wiązać się z wyższą skutecznością terapeutyczną w leczeniu bólu
neuropatycznego? Czy możliwe jest uzyskanie podwójnych ligandów receptorów H3 histaminowych oraz μ-
opioidowych lub związków, które oddziaływałyby jednocześnie z trzema rozważanymi celami biologicznymi?
Która strategia terapeutyczna może być najbardziej efektywna i bezpieczna?
W wyniku tego Projektu
zidentyfikujemy nowe
narzędzia farmakologiczne
o unikalnych właściwościach
biologicznych – wysokim
powinowactwie do H3R, σ1R
oraz MOR, które mogą
poprawić istniejące terapie bólu
neuropatycznego. Po drugie,
ustalimy czy potrójnie
działające ligandy są bardziej
skutecznen w leczeniu tego
schorzenia w porównaniu
z ligandami selektywnymi
i dualnymi. Co więcej,
porównanie skuteczności
i profilu bezpieczeństwa
związków o wysokiej
skuteczności przedklinicznej –
podwójnych ligandów
MOR/σ1R oraz H3R/σ1R także wydaje się być kluczowe dla dalszego rozwoju tych badań. Projekt ma również
na celu zdefiniowanie niezbędnych wymagań strukturalnych otrzymanych związków odpowiedzialnych za ich
aktywność biologiczną, które mogą mieć wpływ na ich ogólną skuteczność oraz ułatwić projektowanie
kolejnych generacji ligandów.